Search academic texts

Registration Number

0425U000370, Candidate dissertation

Status

Кандидат біологічних наук

Date

12-11-2025

popup.evolution

o

Title

Molecular and biological mechanisms of the modification of ornithine decarboxylase functional state during tumor progression

Author

Olena A. Samoylenko,

popup.head Iryna I. Ganusevich
popup.opponent Henadii D. Telehieiev
popup.opponent Liudmyla V. Garmanchuk

Description

У дисертаційній роботі на основі результатів комплексних експериментальних досліджень in vivo визначено молекулярно-біологічні особливості регуляції функціонального стану орнітиндекарбоксилази (ОДК) при пухлинному рості за впливу синтетичних інгібіторів ензиму (α-дифторметилорнітин (ДФМО), нораргінін, метилгліоксаль-біс-гуанілгідразон (МГБГ), полігексаметиленгуанідин (ПМГ)). Встановлено, що протипухлинна дія цих сполук реалізується через зниження активності та вмісту ОДК у пухлинних клітинах, що супроводжується гальмуванням росту пухлини, зменшенням метастазування або зниженням кількості пухлинних клітин в асциті. Уперше встановлено, що протипухлинна дія синтетичних інгібіторів ОДК реалізується через гіперметилування генів odc1, oaz1, azin1, smox, sat1 та amd1, зниження активності або вмісту ОДК у пухлинних клітинах карциносаркоми Уокер (W-256), карциноми легені Льюїс (КЛЛ), лімфолейкозів L1210 і P388, зміні рівня експресії білків p50, p65, c-Myc, Bcl-xL, p53, а також активації РНКаз як фактора супресії трансляції ОДК. Показано, що поєднане застосування ДФМО та нораргініну зумовлює найвираженіше зниження активності ОДК – до 27 % від контрольного рівня – та досягає найвищого протипухлинного ефекту в моделі КЛЛ, що представлено у пригніченні росту пухлини на 50 % і значне зменшення об’єму метастазів. У моделі L1210 ця комбінація спричиняла зменшення вмісту ОДК у 10 разів і зниження кількості пухлинних клітин на 49 %. На відміну від цього, у моделі P388 зафіксовано нижчу чутливість до інгібіторів, що супроводжувалося збереженням високих рівнів експресії білків NF-κB (p50/p65) та зниженням вмісту c-Myc і Bcl-xL. Виявлено тісні обернені зв’язки між рівнями метилування ключових генів-регуляторів (odc1, sat1, smox) та активністю/вмістом ОДК у пухлинних клітинах, а також показниками пухлинної прогресії – об’ємом пухлини, кількістю пухлинних клітин і метастазів. Багатофакторний регресійний аналіз уперше засвідчив, що рівні метилування генів odc1, smox і amd1 є незалежними предикторами функціонального стану ОДК. При комбінованій дії ДФМО та нораргініну виявлено пригнічення активності ОДК за рахунок одночасного впливу на метаболізм ПА і епігенетичну регуляцію, перевершуючи за ефективністю інші комбінації досліджених інгібіторів. Отримані результати мають важливе практичне значення для розробки нових протипухлинних стратегій, спрямованих на модифікацію функціонального стану ОДК. Виявлені гени-регулятори метилування можуть бути використані як предиктори чутливості до терапії та мішені для молекулярно-спрямованих втручань.

Registration Date

2025-11-13

popup.nrat_date

2025-11-13