Search academic texts

Information × Registration Number 0514U000809, Doctoral dissertation Status д.б.н. Date 22-12-2014 popup.evolution o Title HIF-1-dependent signaling networks in normal and tumor cells Author Samoylenko Anatoly Anatolievich, popup.head Drobot Lyudmyla Borysivna popup.opponent Стойка Ростислав Стефанович popup.opponent Матишевська Ольга Павлівна popup.opponent Осинський Сергій Петрович Description Метою дослідження було з'ясувати особливості ролі транскрипційного фактора HIF-1 як регулятора внутрішньоклітинних процесів на молекулярному рівні на прикладі деяких генів, експресія яких посилюється за умов гіпоксії, а також дослідити можливі механізми, що пов'язують гіпоксію зі злоякісною трансформацією клітин. В ході дослідження сигнальних мереж, залучених до регулювання експресії PAI-1 за умов гіпоксії, гіперінсулінемії та оксидативного стресу, вперше виявлено, що транскрипційний фактор HIF-1? та елемент відповіді на гіпоксію (HRE) в промоторі PAI-1 опосередковують стимуляцію експресії цього гена не лише за умов гіпоксії, але також при дії інсуліну. Також вперше було встановлено, що посилення експресії PAI-1 за умов оксидативного стресу, викликаного додаванням перекису водню, опосередковується активацією транскрипційного фактора FOXO4. Активація FOXO4, у свою чергу, призводить до зменшення вмісту транскрипційного фактора HIF-1? при одночасному стимулюванні транскрипційного фактора CREB. Нарешті, було вперше показано, що адапторний протеїн Ruk/CIN85 посилює експресію PAI-1 шляхом модулювання вмісту HIF-1?, впливаючи на деградацію цього протеїна. Оскільки відомо, що PAI-1 та HIF-1? відіграють роль в розвитку онкологічних захворювань, було висловлено припущення, що посилення експресії Ruk/CIN85 сприяє злоякісному трансформуванню клітин in vivo та in vitro. Дійсно, було встановлено, що експресія Ruk/CIN85 є посиленою в зразках раку грудної залози. Було також встановлено, що посилення експресії Ruk/CIN85 сприяє злоякісній трансформації клітин аденокарциноми грудної залози людини MCF-7. В дисертаційній роботі було вперше показано, що транскрипційний фактор USF2, що бере участь в модулюванні HIF-1?-залежної експресії генів, може діяти як інгібітор чи активатор експресії в залежності від злоякісної трансформованості клітин. В цілому, у дисертаційній роботі запропоновано модель, що показує інтегруючу роль елементів відповіді на гіпоксію (HRE) в передачі сигналу не лише від гіпоксії, але й від інших стимулів, таких як інсулін та АФК, на прикладі регулювання експресії PAI-1. Встановлено, що дія всіх цих стимулів опосередковується транскрипційними факторами HIF-1, USF-2 та CREB, що конкурують за зв'язування з послідовностями HRE. Водночас, виявлено нову роль окремих компонентів гіпоксія-залежних сигнальних шляхів в процесі канцерогенезу. Registration Date 2014-12-22 popup.nrat_date 2020-04-03 Close