Search academic texts

Registration Number

0520U100330, Doctoral dissertation

Title

Targeting cellular and molecular spinal mechanisms of nociception for the treatment of chronic pain

Author

Kopach Olga V., Кандидат біологічних наук

popup.head Voitenko Nana V.
popup.advisor Voitenko Nana V.
popup.opponent Kosterin Serhii O.
popup.opponent Zholos Oleksandr V.
popup.opponent Natrus Larysa V.

Status

Доктор біологічних наук, 03.00.13, Фізіологія людини і тварин

Date

09-07-2020

Description

У роботі представлено комплексне дослідження клітинних та молекулярних механізмів, що залучені у підтримання хронічного болю різного генезу у нейронних мережах дорзального рогу (ДР) спинного мозку. Продемонстровано, що порушення динамічного обігу (трафікінгу) AMPA- рецепторів, які містять GluR1 та GluR2 субодиниці, у синапсах та позасинаптичних ділянках мембрани нейронів ДР лежать в основі розвитку та підтримання хронічного болю. Встановлений молекулярний механізм таких порушень при периферичному запаленні та охарактеризовано каскад внутрішньоклітинних білків (старгазин, ABP/GRIP, PICK1), які залучені у регуляцію обігу AMPA-рецепторів між синаптичною та позасинаптичними мембранами за участю ключового ферменту протеїнкінази С підтипу α (РKСα). Експериментально продемонстровано, що порушення трафікінгу AMPA- рецепторів призводить до змін у балансі між синаптичним збудженням та гальмуванням у мережах ДР, що спричиняє довготривалу збудливість ДР спинного мозку – феномен центральної сенситизації. Останній, як вважається, опосередковує розвиток і підтримання хронічного болю різного генезу. Вперше продемонстровано клітинноспецифічність порушень трафікінгу AMPA- рецепторів у сенсорних нейронах та зміщення балансу між синаптичним збудженням та гальмуванням у мережах ДР спинного мозку. Виявлені зміни вперше в світі демонструють причинно-наслідкові зв’язки між порушеннями регуляції динамічного обігу AMPA-рецепторів на клітинному рівні та розвитком і підтриманням хронічного болю. Розроблено та експериментально обґрунтувано новий підхід для потенційно нової терапії хронічних больових синдромів із врахуванням ключової ролі спінальних механізмів у підтриманні хронічного болю різного походження. В основі такого підходу лежить корегування порушень у ланці молекулярного каскаду, що опосередковує регулювання трафікінгу AMPA-рецепторів у сенсорних нейронах ДР спинного мозку. Уперше продемонстровано терапевтичні ефекти фармакологічного 35 блокування Ca2+-проникних AMPA-рецепторів високоселективними сполуками- інгібіторами нового покоління (активаційнозалежними блокаторами ІЕМ-1460 та ІЕМ-1925) на полегшення больового синдрому із мінімальними побічними ефектами. Вперше застосовано генну терапію хронічного болю в експериментальній моделі CFA-індукованого периферичного запалення і доведено терапевтичну доцільність корегування порушень молекулярного механізму регуляції трафікінгу AMPA-рецепторів у нейронах ДР спинного мозку при тривалому периферичному запаленні. Науково обґрунтовано терапевтичні ефекти на клітинному рівні.