Search academic texts

Registration Number

0521U100870, Doctoral dissertation

Title

4-Thiazolidinones and related heterocycles in the design of antiparasitic and antitumor agents as polypharmacological drug-like molecules.

Author

Kryshchyshyn-Dylevych Anna Petrivna, к.фарм.н.

popup.head Lesyk Roman Bogdanovych
popup.advisor Lesyk Roman Bogdanovych
popup.opponent Pokhodylo Nazariy Tarasovych
popup.opponent Georgiyants Victoria Akopivna
popup.opponent Voskoboinik Oleksii Yuriyovych
popup.review Lubenets Vira Ilkivna
popup.review Muzychenko Volodymyr Panasovych
popup.review Drapak Iryna Volodymyrivna

Status

Доктор фармацевтичних наук, 15.00.02, Фармацевтична хімія та фармакогнозія

Date

09-04-2021

Description

Об’єкт - дизайн структури, методи синтезу, хімічні, фізико-хімічні та біологічні властивості, залежність структура-активність; прогнозування поліфармакологічних властивостей; механізми реалізації біологічних ефектів 5-ен-4-тіазолідинонів, тіопіранотіазолів та споріднених гетероциклічних систем; мета - спрямований дизайн та синтез нових похідних 5-ен-4-тіазолідинонів, тіазолідинон/тіазол-індол/імідазотіадіазольних гібридних молекул, тіазолвмісних поліциклічних сполук та їх біоізостерних кон’югатів як потенційних «лікоподібних молекул» із поліфармакологічним профілем, що включає протипухлинну, протипаразитарну та антимікробну активність; методи - класичного органічного синтезу, синтезу із застосуванням мікрохвильового опромінення; фізико-хімічні методи аналізу структури, in silico і статистичні методи, фармакологічні дослідження in vitro та in vivo, статистичні; новизна – обгрунтовано прикладне значення поліфармакологічного підходу у розробці лікоподібних молекул як антипроліферативних агентів із подвійною протипаразитарною та/чи протипухлинною активностями. На основі методів статистичної оцінки залежності параметрів протитрипаносомної та протипухлинної активності, встановленої для сполук із подвійною дією, розроблено математичну модель для прогнозування протипухлинної дії тіазолідинонів щодо різних ліній раку на основі їх протитрипаносомної активності. Розроблено методики отримання та структурної функціоналізації похідних 2-тіоксо-4-тіазолідинон-3-карбонових кислот, які проявляють суттєву протитрипаносомну, антилейшманіозну і протипухлинну активність. У рамках гібрид-фармакофорного підходу одержано тіазол/тіазолідон-феніліндол/імідазотіадіазольні гібриди із високою трипаноцидною та антилейшманіозною активністю. Синтезовано нові N-заміщені похідні ізотіохроменотіазолів та 9-арил(гетерил)-азатетрациклотетрадеценонів-6, досліджено їх антитрипаносомну дію. Синтезовано ряди роданін-індолкарбонових кислот та їх похідних і виділено метиловий естер 5-флюоро-3-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин-5-іліденметил)-1H-індол-2-карбонової кислоти із мікромолярним середнім значенням GI50 щодо всієї панелі ракових ліній. Синтезовано ряд нових 5-ариліден-2-(4-гідроксифеніл)амінотіазол-4(5Н)-онів, для яких встановлено селективну протилейкемічну активність. Результати - доведено подвійну протипаразитарну та протипухлинну активності тіазолідинон-піразолінових гібридних молекул. Для ряду тіопіранотіазолів вперше встановлено протитрипаносомну та протилейшманіозну активність. Встановлено інгібування полімеризації тубуліну як один з механізмів реалізації протипухлинного ефектів 5-ариліден-2-амінотіазол-4(5Н)-онів. На основі поглиблених біологічних досліджень обґрунтувано, що метиловий естер 5-флюоро-3-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин-5-іліденметил)-1H-індол-2-карбонової кислоти індукує апоптоз через каспаз 3-, PARP1- та Bax-протеїн-залежні шляхи та спричиняє пошкодження ДНК у клітинах гепатоцелюлярної карциноми HepG2. Ідентифіковані похідні 5-амінометиліден-роданін-3-пропанової кислоти, 2-(5-іліден-4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)-сукцинімідів та 5-амінометиліден-2-іліден-3-феніл-4-тіазолідинону як високоактивні протигрибкові (Candida albicans) та протимікробні (Staphylococcus aureus) агенти; впроваджено – у науковий процес закладів вищої освіти; галузь - фармація