Search academic texts

Registration Number

0820U100282, PhD dissertation

Title

Syntheses, properties and transformation of 7-substituted 3-benzyl-8-propylxanthines

Author

Mykhalchenko Yevhen Kostiantynovych,

popup.head Aleksandrova Kateryna Viacheslavivna
popup.opponent Berezniakova Natalia Leonidivna
popup.opponent Omelianchyk Liudmyla Oleksandrivna
popup.review Panasenko Oleksandr Ivanovych
popup.review Kaplaushenko Andrii Hryhorovych

Status

Доктор філософії, 226, Фармація, промислова фармація

Date

15-10-2020

Description

Робота присвячена пошуку нових біологічно активних речовин серед 7-заміщених похідних 3-бензил-8-пропілксантину, розробці препаративних методик їх синтезу, вивченню фізико-хімічних властивостей новосинтезованих сполук, проведенню первинного фармакологічного скринінгу з метою визначення сполук з низькою токсичністю та високими показниками біологічної активності. На підставі квантово-хімічних розрахунків теормодинамічних параметрів процесів, методом теорії функціоналу густини, запропоновано ймовірні механізми перебігу хімічних реакцій – замикання імідазольного циклу при побудові вихідного 3-бензил-8-пропілксантину; гетеро циклізації гідразиду 3-бензил-8-пропілксантин-7-іл ацетатної кислоти з анелюванням піразольного циклу у заміснику положення 7; побудови оксадіазольного циклу у бічному ланцюзі шляхом гетеро циклізації іліденгідразидів 3-бензил-8-пропілксантин-7-іл ацетатної кислоти. З метою регуляції параметру ліпофільності речовин а також розширення арсеналу біологічно-активних сполук, похідних 3-бензил-8-пропілксантину, синтезовано ряд неописаних в літературі водорозчинних солей 3-бензил-8-пропілксантину – зручних об’єктів для фармакологічних досліджень, а взаємодією вихідної сполуки з галогенопохідними алканів, алкенів, арил(гетерил)алканів та ароматичних кетонів отримані більш полярні 7-заміщені похідні 3-бензил-8-пропілксантину. Запропоновано три методи синтезу 3-бензил-8-пропілксантин-7-іл ацетатної кислоти – прямою взаємодією з хлорацетатною кислотою або хлорацетамідом чи естерами хлороацетатної кислоти. Досліджено три методики синтезу неописаних в літературі естерів 3-бензил-8-пропілксантин-7-іл ацетатної кислоти. Для подальшого розширення ареналу перспективних біологічно активних сполук був отриманий гідразид 3-бензил-8-пропілксантин-7-іл ацетатної кислоти, який було запропоновано в якості базової структури, що дозволила отримати похідні ксантину, які містять гетероциклічні замісники у бічному карбоновому ланцюзі. Так, для одержання неописаного в літературі 3-бензил-8-пропіл-7-[2’-оксо-2’-(3’’,5’’-диметилпіразол-1’’-іл)етил]ксантину було розроблено дві прості у виконанні методики синтезу взаємодією гідразиду 3-бензил-8-пропілксантин-7-іл ацетатної кислоти з ацетилацетоном, а на підставі квантово-хімічних розрахунків за методом DFT запропонований ймовірний механізм перебігу реакцій. При одержанні потенційних біологічно-активних сполук з низькими показниками токсичності були адаптовані препаративні методики синтезу іліденпохідних гідразиду 3-бензил-8-пропілксантин-7-іл ацетатної кислоти. Показана можливість використання цих іліденгідразидів в реакціях гетероциклізації для отримання неописаних раніше 7-([4’-ацетил-5’-R-4’,5’-дигідро-1’,3’,4’-оксадіазол-2’-іл]метил)-3-бензил-8-пропілксантинів, які в своїй структурі поєднують два фармакологічно перспективних гетероцикли. Вперше були одержані 3-бензил-7-[(4’-R-5’-меркапто-1’,2’,4’-тріазол-3’-іл)метил]-8-пропілксантини. На основі отриманих N-алкіл(феніл)гідразинокарботіоамідів 3-бензил-8-пропілксантину вперше синтезовані сполуки, які поєднують в одній молекулі ксантиновий та тіазольний або тіазолідиновий цикли. В ході виконання дисертаційної роботи було синтезовано111 нових сполук для яких проведено дослідження різних видів біологічної активності, що дало змогу виявити найактивніші структури та встановити закономірності «будова-дія». Здійснено фармакологічний скринінг синтезованих сполук на антиоксидантну (63), діуретичну (24), протимікробну (20), протигрибкову (20), та гіпоглікемічну дії (7) внаслідок чого встановлено, що 3-бензил-8-пропілксантин, його ксантиніди, 7-алкіл(аралкіл)заміщені, 3-бензил-8-пропілксантин-7-іл ацетатна кислота та її похідні, а також 7-заміщені 3-бензил-8-пропілксантини, що містили у бічному ланцюзі гетероциклічні замісники виявляють досліджувані активності і в ряді випадків перевищують еталони порівняння. Проведено аналіз залежності біологічної дії синтезованих сполук від їх будови. Знайдені закономірності дозволили виявити ряд перспективних напрямків для подальшого пошуку нових біологічно активних сполук. За результатами invitro-дослідження АОА відібрана найбільш активна сполука, актопротективні та кардіопротективні властивості якої було вивчено на модельній патології. Для подальшого поглибленого фармакологічного дослідження запропоновано L-аргініна 3-бензил-8-пропілксантин-7-іл ацетат, який виявляє виражену актопротективну дію та відноситься до практично нетоксичних речовин. Для стандартизації субстанції «сполуки-лідера» розроблено проект «Методики контролю якості» на порошок (субстанцію) для виробництва стерильних лікарських засобів. Результати дослідження біологічної дії, а також встановлені закономірності залежності «будова-дія», можуть бути застосовані для цілеспрямованого пошуку біологічно активних сполук серед 7-заміщених похідних3-R-8-R’ксантинів.