Search academic texts

Information × Registration Number 0823U100754, PhD dissertation Status Доктор філософії Date 05-10-2023 popup.evolution . Title Functionalized monofluoro- and fluoroalkyl-substituted derivatives of cycloalkanes Author Oleksandr Demchuk, popup.head Дмитро М. Волочнюк popup.opponent Oleksandr V. Golovchenko popup.opponent Nazariy T. Pokhodylo popup.review Andrey A. Filatov popup.review Vadim M. Timoshenko Description Дисертаційна робота присвячена вивченню синтетичних підходів до нових функціоналізованих циклобутанів, що містять атоми флуору або флуороалкільні групи у різних положеннях. Запропонована послідовність перетворень розпочиналася з хемоселективного моногідролізу транс-циклобутан-1,2-дикарбоксилату (отриманого за вісім стадій з адипінової кислоти), подальшого деоксофлуорування дію SF4 алкоксикарбоніл¬заміщеної карбонової кислоти та наступного лужного гідролізу естеру групи приводили до утворення (1R*,2R*)-2-(трифлуорометил)циклобутанкарбонової кислоти з виходом 67%. Перегрупування Курціуса карбонової кислоти проходило при дії дифенілфосфорилазиду та Et3N у t-BuOH, а обробка розчином 4М HCl – 1,4-діоксан забезпечувала утворення хлориду (1R*,2R*)-2-(три флуорметил)цикло-бутанамінію з виходом 75% за дві стадії з карбонової кислоти. (1R*,2R*)-2-(Метоксикарбоніл)циклобутанкарбонова кислота була перетворена на ортогонально захищений діестер, що містить трет-бутильну та метильну групу, при використанні DMAP – Boc2O. В результаті лужного гідролізу було отримано 2-(гідроксиметил)циклобутанкарбоксилат, окиснення якого за Сверном дозволило синтезувати альдегід – необхідний прекурсор деоксофлуорування для введення CHF2-групи дією morph-DAST. Подальше зняття трет-бутильного захисту карбоксильної групи дозволило отримати (1R*,2R*)-2-(ди флуорметил)цикло¬бутан¬карбонову кислоту, яка була перетворена на первинний амін реакцією Курціуса з виходом 71% за дві стадії. Показано, що (1R*,2R*)-трет-бутил 2-(гідроксиметил)циклобутанкарбок-силат слугує гарною вихідною сполукою для синтезу монофлуорометил¬вмісних будівельних блоків на основі циклобутану. Синтетична послідовність включала реакцію мезилювання, TMAF-опосередкованого нуклеофільного заміщення, та перетворення трет-бутилкарбоксилату у відповідну карбонову кислоту (вихід 56% за три стадії). Наостанок, синтез (1R*,2R*)-2-(флуорметил)циклобутанаміну полягав у перегрупуванні Курціуса останньої сполуки з виходом 69% за дві стадії. Жодна з наведених стадій проведених синтетичних схем (найкоротша з них містить 11 стадій) не супроводжувалась епімеризацією, що дозволило отримати чисті транс-ізомери будівельних блоків у кількості до 65 грамів за один підхід. Запропоновано альтернативний шлях синтезу, який базується на ціанотрифлуоро-метилюванні циклобутену дією реагенту Тогні ІІ, TMS–CN та Cu(OTf)2 з утворенням транс-CF3-вмісного циклобутанкарбонітрилу, а лужний гідроліз дозволив отримати (1R*,2R*)-2-(три флуорметил)циклобутанкарбонову кислоту з виходом 38% за три стадії. Крім того, пряме азидотрифлуорометилювання циклобутену дією реагенту Тогні другого покоління, TMS–N3 та Cu(MeCN)4PF6 забезпечило утворення CF3-вмісного азидоциклобутану, який був перетворений на первинний N-Boc-захищений амін реакцією Штаудінгера з подальшою обробкою Boc2O. Натомість прямий метод функціоналізації виявився менш ефективним (загальний вихід 8%) у порівнянні з загальним методом синтезу амінів реакцією Курціуса. Згідно з результатами фізико-хімічних досліджень встановлено, що виміряні значення pKa цільових сполук, а також незаміщених циклобутиламіну та циклобутанкарбонової кислоти, відповідають теоретично передбаченій тенденції і корелюють з літературними даними для ациклічних аналогів. Це свідчить про те, що кислотність або основність цих серій переважно залежить від ступеня поляризації зв'язків, яка спричинена атомами флуору. Ліпофільність сполук також змінювалась згідно з такою ж тенденцією: H > CH2F ≤ CHF2 << CF3. Даний ряд корелює з наявними літературними даними для відповідних ациклічних сполук. Важливо відзначити, що введення CH2F- або CHF2-замісників в циклобутановий каркас замість атома водню не змінило або навіть підвищило гідрофільність сполук, незважаючи на збільшення кількості атомів карбону. Registration Date 2023-10-03 popup.nrat_date 2023-10-03 Close