Search academic texts

Registration Number

0823U100818, PhD dissertation

Title

Optimization of hormone therapy with aromatase inhibitors in patients with metastatic luminal (HER2-negative) breast cancer and its correlation with polymorphisms of estrogen receptor gene

Author

Tetiana Y. Tarasenko,

popup.head Roman I. Vereshchako
popup.head Lubov A. Syvak
popup.opponent Olha V. Ponomariova
popup.opponent Oleksandr V. Bondar
popup.review Oleh I. Sydorchiuk
popup.review Olha Y. Lobanova

Status

Доктор філософії, 222, Медицина

Date

16-11-2023

Description

У дисертаційній роботі наведено наукове теоретичне обґрунтовання та практичне вирішення актуального наукового завдання сучасної онкології – підвищення ефективності лікування хворих на метастатичний люмінальний (HER2-негативний) рак грудної залози з урахуванням поліморфізмів (варіантів) гена рецептора естрогену. Захворюваність на рак грудної залози (РГЗ) переважає серед усіх онкологічних нозологій в усьому світі. Всесвітній фонд дослідження раку (WCRF) повідомив про 2,26 млн нових випадків РГЗ у 2020 р. Незважаючи на успіхи скринінгових програм для ранньої діагностики та постійні удосконалення лікувальних підходів, метастазування РГЗ є основною причиною смертності серед жінок від раку. При цьому, прогресування хвороби після радикального лікування РГЗ характеризується більш агресивними властивостями пухлинних клітин та менш сприятливим прогнозом [175]. Молекулярна гетерогенність РГЗ обумовлює його чутливість до терапії та потенціал до прогресування захворювання. Виділяють наступні підтипи РГЗ: люмінальний (гормоно-позитивний), HER2-позитивний та тричі негативний. Найбільшу частку від 60 до 70 % складає люмінальний РГЗ, що в свою чергу імуногістохімічно поділяється на люмінальний А, люмінальний В HER2- негативний та люмінальний В HER2-позитивний підтипи [176]. Гормонотерапія (ГТ) є загальноприйнятим стандартом лікування пацієнтів, у яких визначається експресія рецепторів естрогену (ER) на пухлинній тканині. Наявність рецепторів до гормонів є позитивним прогностичним та предиктивним фактором у разі застосування ГТ. За механізмом дії базові препарати представлені селективними модуляторами ER (SERM), інгібіторами ароматази (ІА) та конкурентними антагоністами ER (SERD). В Україні, як правило, лікування розпочинають з призначення ГТ групи ІА: нестероїдних (летрозолу, анастрозолу) чи стероїдного (екземестану) в монорежимі. Сучасні комбінації з інгібіторами CDK 4/6 та mTOR продемонстрували позитивний ефект, як разом з ІА, так і з іншими препаратами (фулвестрант, тамоксифен), у разі розвитку гормонорезистетності до ІА. Застосування таких комбінацій показало таку ж або вищу ефективність, ніж цитотоксичні препарати з більш безпечним профілем переносимості. Проте існує невизначеність щодо нагальної доцільності у доєднанні, зокрема CDK 4/6 інгібіторів, у першій лінії лікування, зважаючи на їх токсичність та вартісність [177]. Крім того, немає чіткого алгоритму послідовності призначення препаратів ГТ та моніторингу її ефективності. Припускається, що наявність патогенних варіантів гена ESR1 корелює з нечутливістю до ГТ ІА шляхом підвищення ліганд-незалежної транскрипції ERɑ при метастатичному люмінальному (HER2-негативному) РГЗ. Мутації гена ESR1 зрідка зустрічаються (до 1 %) у вперше виявлених випадках РГЗ, проте відносно розповсюджені при метастатичному процесі (10–50 %) та пов’язані з резистентністю до ГТ ІА і скороченням показників виживаності без прогресування хвороби [178]. Пацієнти з наявністю патогенних варіантів гена ESR1 мають клінічну перевагу від застосування фулвестранту чи тамоксифену на відміну від ІА. У випадку мутацій гена ESR1, комбінування ГТ з CDK 4/6 інгібіторами дозволяє досягти кращих результатів виживаності у пацієнтів з метастатичним люмінальним (HER2-негативним) РГЗ [179]. Окрім того, активно вивчаються препарати, що мають специфічну активність у пацієнтів з наявними патогенними варіантами гена ESR1. Зокрема, результати дослідження ІІІ фази EMERALD демонструють, що пероральний SERD елаcестрант збільшує медіану виживаності без прогресування у пацієнтів з ESR1 мутаціями, які мали прогресію після принаймні однієї лінії ГТ [180]. Таким чином, виявлення факторів, що сприяють розвитку нечутливості до ГТ, незважаючи на люмінальний статус пухлини, є актуальною проблемою сучасної онкології. У дисертації досліджено вплив генотипів A-351G, Т-397С гена ESR1 та рівня експресії гена ITSN2-S у пацієнтів з метастатичним люмінальним HER2- негативним РГЗ, які отримували в якості першої лінії паліативної ГТ нестероїдні ІА (летрозол/анастрозол). Метою роботи було підвищити ефективність гормонотерапії інгібіторами ароматази у хворих на метастатичний люмінальний (HER2-негативний) рак грудної залози на підставі вивчення варіантів гена ESR1 (A-351G, T-397C).