Search academic texts

Registration Number

0824U000331, PhD dissertation

Title

Tautomeric properties, reactivity and biological activity of 2-(3-hetaryl- 1,2,4-triazol-5-yl)anilines. Quantum chemical modeling.

Author

Pylypenko Olena O.,

popup.head Sergiy Okovytyy
popup.opponent Leonid Gorb
popup.opponent Andrey Tokar
popup.opponent Mikhailo Slivka
popup.review Andrey Anishchenko

Status

Доктор філософії, 102, Хімія

Date

25-01-2024

Description

Дисертація присвячена теоретичному дослідженню механізмів протікання перегрупування Дімрота та нуклеофільного розщеплення у ряду 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів, вивченню таутомерії, реакційної здатності та механізмів біологічної дії серед 2-(3-гетарил-1Н- 1,2,4-триазол-5-іл)анілінів з використанням квантово-хімічного моделювання. Перший розділ дослідження присвячено узагальненню та критичному аналізу літературних даних щодо перегрупування Дімрота у ряду хіназолінів та триазоло[c]хіназолінів, особливостям його протікання (умови реакції, характер функціональних груп, електронні та стеричні перешкоди), можливостям його застосування для синтезу оригінальних 2-(3-гетарил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)анілінів та аналізу теоретичних (квантово-хімічних) досліджень щодо пояснення механізмів його протікання. Проаналізовано таутомерію та таутомерну рівновагу серед заміщених 1,2,4-триазолів, обговорена реакційна здатність сполук з 1,2,4- триазольним каркасом, вплив таутомерії та умов реакції на утворення цільових продуктів. Показано, що похідні зазначеної гетероциклічної системи мають значний біологічний потенціал і є цікавими для пошуку та створення на їх основі нових лікарських засобів. Встановлено, що квантово-хімічні розрахунки щодо пояснення теоретичних аспектів механізмів утворення та нуклеофільної деградації серед заміщених [1,2,4]триазоло[c]хіназолінів не досліджувалися, як і теоретичні аспекти таутомерної рівноваги, реакційної здатності та механізмів протипухлинної активності 2-(3-гетарил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)анілінів, що і стало предметом наших подальших досліджень. У другому розділі змодельовані та теоретично обґрунтовані механізми протікання реакцій гетероциклізації (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразидів гетарилкарбонових кислот та нуклеофільного розщеплення 2-гетарил- [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів. Показано, що внутрішньомолекулярна гетероциклізація (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразидів гетарилкарбонових кислот включає перенесення протона від атома Нітрогену хіназолінової системи до атома Оксигену карбонільної групи, формування 2- гетарил[1,2,4]триазоло[4,3-с]хіназолінової системи та перегрупування Дімрота до відповідних [1,5-c]-серій. Даний процес включає в себе стадію утворення адукту шляхом атаки нуклеофілом (вода) гетероциклу, стадію розкриття циклу в адукті з подальшим обертанням навколо одинарного зв'язку та стадію замикання гетероциклу (ANRORC- механізм). Квантово-хімічними розрахунками підтверджена важлива роль кислотного каталізу на перших двох стадіях: стабілізація вихідної молекули, посилення акцепторних властивостей атому С-5, що сприяє реакції нуклеофільного приєднання та розкриттю піримідинового циклу. Встановлено, що нуклеофільне розщеплення 2-гетарил-[1,2,4]–триазоло[1,5-c]хіназолінів є кислотно-каталізованим процесом, який включає стадію протонування атому N-6 хіназоліну, приєднання молекули води по С-5 атому, розкриття циклу, додаткову нуклеофільну атаку молекулою води, елімінування метанової кислоти та депротонування. Показано, що гетарильні замісники (фурил-2, пірол-2-іл, тіофеніл-2) несуттєво впливають на енергетичні бар'єри активації даного процесу. Проведено детальне теоретичне дослідження таутомерії 2-(3-гетарил- 1,2,4-триазол-5-іл)анілінів, яке включало оптимізацію геометрії і обчислення атомних зарядів NBO, дипольних моментів та властивостей граничних молекулярних орбіталей у наближенні SMD/М06-2X/6- 311++G(d,p), розрахунки спектральних характеристик у видимому та ультрафіолетовому діапазоні довжини хвилі на рівні SMD/PBE1PBE з використанням розробленого нами базового набору STO##-3Gel. Досліджуючи структури триазольних похідних та враховуючи різні можливі конформації, які викликані обертанням гетероатомних груп, було встановлено, що найбільш сприятливий електронний розподіл в даних сполуках проходить за рахунок утворення внутрішньомолекулярних водневих зв’язків між Гідрогеном аміногрупи та Нітрогеном у положеннях 2 та 4 триазольного кільця. Стабільність конформерів зростає зі збільшенням площинності сполук, тобто з наближенням двогранних кутів між триазоловим циклом і фенілом, а також між триазоловим циклом і гетероциклічним замісником до 180 0 , що пояснюється збільшенням спряження. При цьому встановлено, що досліджувані сполуки переважно існують у вигляді суміші N1-H (А) і N2- H (В) таутомерів, а кількісне співвідношення таутомерних форм визначає природа замісника у 1,2,4-триазольному циклі та середовище. Так, у газовій фазі переважає форма N1-H для сполук з тіофенільними, бензотіофенільними та індолільними замісниками. А форма N2-H є більш характерною для фурил, бензофурил та піролілзаміщених 1,2,4-триазолів. У розчині метанолу форма N2-H переважає лише для пірольного замісника. Досліджено, що збільшення дипольного моменту в розчині, порівняно з газовою фазою спостерігається для обох таутомерів, що свідчить про посилення взаємодії між розчиненою речовиною та розчинником.