Search academic texts

Information × Registration Number 0824U000331, PhD dissertation Status Доктор філософії Date 25-01-2024 popup.evolution o Title Tautomeric properties, reactivity and biological activity of 2-(3-hetaryl- 1,2,4-triazol-5-yl)anilines. Quantum chemical modeling. Author Pylypenko Olena O., popup.head Sergiy Okovytyy popup.opponent Leonid Gorb popup.opponent Andrey Tokar popup.opponent Mikhailo Slivka popup.review Andrey Anishchenko Description Дисертація присвячена теоретичному дослідженню механізмів протікання перегрупування Дімрота та нуклеофільного розщеплення у ряду 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів, вивченню таутомерії, реакційної здатності та механізмів біологічної дії серед 2-(3-гетарил-1Н- 1,2,4-триазол-5-іл)анілінів з використанням квантово-хімічного моделювання. Перший розділ дослідження присвячено узагальненню та критичному аналізу літературних даних щодо перегрупування Дімрота у ряду хіназолінів та триазоло[c]хіназолінів, особливостям його протікання (умови реакції, характер функціональних груп, електронні та стеричні перешкоди), можливостям його застосування для синтезу оригінальних 2-(3-гетарил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)анілінів та аналізу теоретичних (квантово-хімічних) досліджень щодо пояснення механізмів його протікання. Проаналізовано таутомерію та таутомерну рівновагу серед заміщених 1,2,4-триазолів, обговорена реакційна здатність сполук з 1,2,4- триазольним каркасом, вплив таутомерії та умов реакції на утворення цільових продуктів. Показано, що похідні зазначеної гетероциклічної системи мають значний біологічний потенціал і є цікавими для пошуку та створення на їх основі нових лікарських засобів. Встановлено, що квантово-хімічні розрахунки щодо пояснення теоретичних аспектів механізмів утворення та нуклеофільної деградації серед заміщених [1,2,4]триазоло[c]хіназолінів не досліджувалися, як і теоретичні аспекти таутомерної рівноваги, реакційної здатності та механізмів протипухлинної активності 2-(3-гетарил-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)анілінів, що і стало предметом наших подальших досліджень. У другому розділі змодельовані та теоретично обґрунтовані механізми протікання реакцій гетероциклізації (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразидів гетарилкарбонових кислот та нуклеофільного розщеплення 2-гетарил- [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів. Показано, що внутрішньомолекулярна гетероциклізація (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразидів гетарилкарбонових кислот включає перенесення протона від атома Нітрогену хіназолінової системи до атома Оксигену карбонільної групи, формування 2- гетарил[1,2,4]триазоло[4,3-с]хіназолінової системи та перегрупування Дімрота до відповідних [1,5-c]-серій. Даний процес включає в себе стадію утворення адукту шляхом атаки нуклеофілом (вода) гетероциклу, стадію розкриття циклу в адукті з подальшим обертанням навколо одинарного зв'язку та стадію замикання гетероциклу (ANRORC- механізм). Квантово-хімічними розрахунками підтверджена важлива роль кислотного каталізу на перших двох стадіях: стабілізація вихідної молекули, посилення акцепторних властивостей атому С-5, що сприяє реакції нуклеофільного приєднання та розкриттю піримідинового циклу. Встановлено, що нуклеофільне розщеплення 2-гетарил-[1,2,4]–триазоло[1,5-c]хіназолінів є кислотно-каталізованим процесом, який включає стадію протонування атому N-6 хіназоліну, приєднання молекули води по С-5 атому, розкриття циклу, додаткову нуклеофільну атаку молекулою води, елімінування метанової кислоти та депротонування. Показано, що гетарильні замісники (фурил-2, пірол-2-іл, тіофеніл-2) несуттєво впливають на енергетичні бар'єри активації даного процесу. Проведено детальне теоретичне дослідження таутомерії 2-(3-гетарил- 1,2,4-триазол-5-іл)анілінів, яке включало оптимізацію геометрії і обчислення атомних зарядів NBO, дипольних моментів та властивостей граничних молекулярних орбіталей у наближенні SMD/М06-2X/6- 311++G(d,p), розрахунки спектральних характеристик у видимому та ультрафіолетовому діапазоні довжини хвилі на рівні SMD/PBE1PBE з використанням розробленого нами базового набору STO##-3Gel. Досліджуючи структури триазольних похідних та враховуючи різні можливі конформації, які викликані обертанням гетероатомних груп, було встановлено, що найбільш сприятливий електронний розподіл в даних сполуках проходить за рахунок утворення внутрішньомолекулярних водневих зв’язків між Гідрогеном аміногрупи та Нітрогеном у положеннях 2 та 4 триазольного кільця. Стабільність конформерів зростає зі збільшенням площинності сполук, тобто з наближенням двогранних кутів між триазоловим циклом і фенілом, а також між триазоловим циклом і гетероциклічним замісником до 180 0 , що пояснюється збільшенням спряження. При цьому встановлено, що досліджувані сполуки переважно існують у вигляді суміші N1-H (А) і N2- H (В) таутомерів, а кількісне співвідношення таутомерних форм визначає природа замісника у 1,2,4-триазольному циклі та середовище. Так, у газовій фазі переважає форма N1-H для сполук з тіофенільними, бензотіофенільними та індолільними замісниками. А форма N2-H є більш характерною для фурил, бензофурил та піролілзаміщених 1,2,4-триазолів. У розчині метанолу форма N2-H переважає лише для пірольного замісника. Досліджено, що збільшення дипольного моменту в розчині, порівняно з газовою фазою спостерігається для обох таутомерів, що свідчить про посилення взаємодії між розчиненою речовиною та розчинником. Registration Date 2024-01-12 popup.nrat_date 2024-01-17 Close