Search academic texts

Information × Registration Number 0824U002777, PhD dissertation Status Доктор філософії Date 30-09-2024 popup.evolution o Title New biologically active substances – sirtuin-1 modulators and compounds with potential antiviral (COVID-19) activity Author Svitlana Kovalenko, popup.head Serhii M. Desenko popup.opponent Iryna Zhuravel popup.opponent Volodymyr Ivanov popup.review Iryna V. Omelchenko popup.review Kulyk Olesia H. Description Дисертація присвячена дослідженню механізмів біологічної дії низькомолекулярних сполук з ряду імідазолів, N-ацилгідразонів та бензодіазепінів щодо обраних біологічних мішеней – SIRT1 та спайкового білка S-RBD коронавірусу SARS-CoV-2, – з метою ідентифікації сполук з високим потенціалом для подальшого розвитку як лікарських препаратів. У першому розділі узагальнено літературні відомості, що стосуються модуляції активності SIRT1 (Silent information regulator two homologue one), найбільш вивченого представника родини сіртуїнів. Пошук нових модуляторів SIRT1 може стати фундаментом для нових підходів у лікуванні різноманітних захворювань, включаючи нейродегенеративні стани, цукровий діабет, серцево-судинні захворювання, виникнення метаболічних розладів, вірусних інфекцій, запальних процесів, онкологічних захворювань та метастазів. Як біологічну мішень для подальшого дослідження також розглянуто коронавірус SARS-CoV-2, що став безпрецедентним та одним з найбільших медичних та соціальних викликів сучасності. Пандемія COVID-19 підкреслила необхідність швидкого пошуку сполук – потенційних інгібіторів вірусної реплікації та модуляторів імунної відповіді. У другому розділі викладено результати віртуального скринінгу власної бібліотеки низькомолекулярних сполук з ряду імідазолів, N-ацилгідразонів та бензодіазепінів. За допомогою цього методу для подальшого дослідження було визначено 13 сполук-лідерів з високим прогнозованим афінітетом до активного центру SIRT1, виявлено та запропоновано нові сполуки з ряду імідазолів та бензодіазепінів. Третій розділ присвячений вивченню взаємодій відібраних похідних з SIRT1 за допомогою методів молекулярного докінгу. В цьому розділі змодельовано та теоретично обгрунтовано здатність деяких сполук з ряду N-ацилгідразонів, бензодіазепінів та запропонованих нових похідних імідазолів діяти як високоефективні модулятори SIRT1. Було також визначено властивості зв'язування з SIRT1 оптичних енантіомерів досліджуваних сполук. Виявлено, що афінітет зв'язування R-енантіомерів похідних піразолінів (циклічних N-ацилгідразонів) суттєво вищий, ніж у S-енантіомерів. Це можна пояснити стеричними обмеженнями кишені зв'язування SIRT1 та різніми конфігураціями при хіральному атомі карбону піразолільного кільця. В той же час, афінітет зв'язування оптичних енантіомерів бензодіазепіну відрізняється несуттєво, що можна пояснити певною симетричністю кишені на поверхні сіртуїну-1. Цікавим виявився результат зв'язування з SIRT1 оптичних енантіомерів 4-гідрокси-6-метил-3-{2-[2-фе¬ніл¬етеніл]-2,3-дигідро-1H-1,5-бензо¬ді¬аз嬬пін-4-іл}-2H-піран-2-ону: R-енантіомер та S-енантіомер цього діазепіну зв’язуються з різними алостеричними сайтами на кінці каталітичного домену SIRT1, підкреслюючи різні молекулярні механізми модуляції активності SIRT1. Високу інгібуючу здатність нових похідних імідазолів, деяких похідних N-ацилгідразону, а також здатність похідних бензодіазепіну активувати SIRT1 доведено результатами високопродуктивного скринінгу. Це підтверджує значну ефективність молекулярного докінгу як методу поглибленого розуміння взаємозв'язків між хімічною структурою та біологічною активністю, адже він дозволяє моделювати такі взаємодії на молекулярному рівні, надаючи цінну інформацію про можливу біологічну активність сполук ще до проведення трудомістких лабораторних та клінічних досліджень. Наступним етапом роботи (четвертий розділ) стало дослідження взаємодій відібраних похідних з ряду імідазолів, N-ацилгідразонів та бензодіазепінів з рецептор-зв'язуючим доменом RBD спайкового білка S коронавіруса SARS-CoV-2 за допомогою методів молекулярного докінгу. Було встановлено, що досліджувані сполуки демонструють високу селективність до поверхневої області рецептор-зв'язуючого домену RBD, яка відповідає за розпізнавання людського рецептора ACE2. Це свідчить про високий потенціал похідних з ряду імідазолів, N-ацилгідразонів та бензодіазепінів щодо запобігання проникнення вірусу SARS-CoV-2 в організм людини через блокування можливості зв'язування рецептор-зв'язуючого домену його спайкового білка S-RBD з АСЕ2 людини. Дослідження взаємодії сполук з різними біологічними мішенями дає можливість розуміти їх багатоцільовий потенціал. Такий підхід не тільки відкриває нові перспективи ідентифікації потенційних лікарських кандидатів, а й дозволяє оцінити універсальність та багатофункціональність ідентифікованих сполук, що є особливо важливим в умовах високої мутаційної здатності вірусів під час пандемій. П'ятий розділ містить методики синтезу та фізико-хімічні характеристики досліджуваних сполук. Registration Date 2024-07-29 popup.nrat_date 2024-12-13 Close