Search academic texts

Information × Registration Number 0824U002981, PhD dissertation Status Доктор філософії Date 03-09-2024 popup.evolution o Title Synthesis of new polyfunctional spirocyclic azetidines using the [2+2]cycloaddition method та their application in medicinal chemistry. Author Oleksandr O. Kyrychok, popup.head Pavlo K. Mykhailiuk popup.opponent Kostiantyn H. Nazarenko popup.opponent Mykhailo S. Frasyniuk popup.review Olha V. Hordiienko popup.review Olha V. Khylia Description Дисертація присвячена розробці препаративних методів cинтезу нових мультифункціональних спіроциклічних азетидинів шляхом [2+2] циклоприєднання та їх застосуванню у розробці фармакологічних препаратів. Перший розділ дослідження описує синтез 2-заміщених азаспіро[3.3]гептанів як спіроциклічних аналогів 2-заміщених піперидинів та їх валідацію у відкритті ліків. Для синтезу цільової спіроциклічної сполуки було використано модифікацію реакції Штаудінгера між кетенами та N-TMS-імінами для NHазетидинонів. Комерційно доступна циклобутанкарбонова кислота була легко перетворена на відповідний хлорангидрид і далі на кетен шляхом обробки DIPEA. У свою чергу бензальдегід був перетворений in situ на TMS-імін дією LiN(TMS)2. Наступна термічна реакція Штаудінгера між кетеном і TMS-іміном дала бажаний спіроциклічний азетидинон (3-феніл-2-азаспіро[3.3]гептан-1-он) з виходом 81%. Подальше відновлення амідної групи дало цільовий амін (1-феніл-2-азаспіро[3.3]гептан) з виходом 76%. Обидві вихідні речовини (циклобутанкарбонова кислота і бензальдегід) – є досить недорогими і доступними реагентами, що дозволило здійснити масштабування реакції і отримати 50 г ключового аміну за один синтетичний підхід. Далі було досліджено межі застосування реакції, а саме проведено варіювання альдегідної складової перетворення: ряд як ароматичних (у тому числі гетероароматичних), так і аліфатичних альдегідів був успішно перетворений на відповідні спіроциклічні похідні. Структуру однієї з одержаних спіроциклічних похідних, а саме 1-(піридин-3-іл)-2-азаспіро[3.3]гептану було підтверджено за допомогою рентгеноструктурного дослідження. Далі було вивчено фізико-хімічні характеристики синтезованих спіроциклічних будівельних блоків і порівняно одержані дані з даними для відповідних похідних піперидинів. Усі синтезовані спіроциклічні похідні мали належні фізико-хімічні властивості для використання у розробці ліків: вони були хімічно та метаболічно стабільними in vitro, мали належну ліпофільність і хорошу розчинність у воді. Для демонстрації потенціалу синтезованих спіроциклічних аналогів 2-заміщених піперидинів для розробки ліків було синтезовано спіроциклічний аналог бупівакаїну (місцевого анестетика, схваленого FDA) з залишком 2-азаспіро[3.3]гептану замість піперидину. Спіроциклічна похідна продемонструвала аналогічну тривалість, але водночас швидший початок дії in vivo порівняно з бупівакаїном. Крім того, спіроциклічна сполука показала дещо нижчий рівень системної токсичності у мишей in vivo. Registration Date 2024-09-02 popup.nrat_date 2024-09-02 Close