Search academic texts

Information × Registration Number 0824U003133, PhD dissertation Status Доктор філософії Date 28-10-2024 popup.evolution . Title Xanthine oxidase inhibitors based on carboxylated flavonoids and azole derivatives Author Beiko Alona V., Доктор філософії popup.head Andrii I. Vovk popup.opponent Olha V. Tsymbaliuk popup.opponent Igor Y. Dubey popup.review Holovchenko Oleksandr V. popup.review Semeniuta Ivan V. Description Вперше встановлено, що карбоксильовані халкони, що містять гідрокси-, метокси- та етокси-групи в кільці А, Δ3,9-гомоізофлавоноїди і флавон є субмікромолярними інгібіторами ксантиноксидази, більш потужними, ніж карбоксильовані Δ2,3-гомоізофлавоноїди, дигідрохалкон, окса-дигідрохалкони і окса гомоізофлавоноїд. Аналіз взаємозв’язку структура-активність свідчить про те, що наявність халконового, ∆3,9 гомоізофлавоноїдного або флавонового скафолду та карбоксильної групи є важливими для інгібування ензиму. Антиоксидантні властивості карбоксильованих халконів і споріднених флавоноїдів були визначені шляхом вимірювання впливу сполук на ступінь перетворення дезоксирибози в реакції Фентона. Згідно з отриманими даними, найкращу активність виявили деякі халкон-4-карбонові кислоти, окса-дигідрохалкон-4-карбонова кислота, ∆2,3-гомоізофлавоноїд-4ꞌ-карбонова кислота та 4′-карбокси-7-метоксифлавон. При цьому активність усіх сполук була вищою, ніж у тролоксу як еталонного антиоксиданту. Кінетичні дослідження проведені для обох інгібіторів свідчать про те, що їх спорідненість до сайтів зв’язування на поверхні вільного ензиму значно вища, ніж до ензим-субстратного комплексу. Для прогнозування способів зв’язування інгібіторів з активним центром ксантиноксидази було проведено молекулярний докінг. Згідно отриманих результатів, карбоксильні групи халкон-4-карбонової кислоти і Δ3,9-гомоізофлавоноїд-4′-карбонової кислоти (Е-ізомери) утворюють водневі зв’язки із залишками амінокислот Arg880 і Thr1010. Позиції B-кілець сполук стабілізуються π-π стекінговими взаємодіями із залишком Phe914. Атоми кисню карбонільних груп халкону та Δ3,9-гомоізофлавоноїду мають подібні орієнтації, при цьому А-кільця халкону і Δ3,9-гомоізофлавоноїду розташовані в гідрофобній області, яка утворена амінокислотними залишками Leu648, Met770, Lys771, Leu873, Phe1013 і Leu1014, з відмінностями в способах зв’язування залежно від структури інгібітора. Результати дисертаційної роботи формують нові знання про структуру та інгібувальну здатність нових інгібіторів ксантиноксидази, що може бути підґрунтям для створення ефективних і селективних інгібіторів цього ензиму, серед яких карбоксильовані флавоноїди та їх структурні аналоги, а також карбоксильовані похідні азотистих гетероциклів. Нові знання, отримані в цій області біоорганічної хімії, демонструють можливості використаних підходів для подальшого дизайну інгібіторів ксантиноксидази, спрямованому на створення ліків. Registration Date 2024-09-24 popup.nrat_date 2024-12-19 Close