Search academic texts

Information × Registration Number 0825U002238, PhD dissertation Status Доктор філософії Date 01-08-2025 popup.evolution o Title Molecular design and computational modelling of novel inhibitors of coronavirus SARS-CoV-2 Author Kateryna Lohachova, popup.head Oleksandr Kyrychenko popup.opponent Oleksandr Tsygankov popup.opponent Serhii Vlasov popup.review Andrii Doroshenko popup.review Anton Panteleimonov Description Коронавірусна хвороба (COVID-19), що викликана вірусом SARS-CoV-2, призвела до стрімкого поширення захворювання та пандемії на початку 2020 року. Серйозні виклики, що спричинила пандемія COVID-19, виявили відсутність ефективних ліків та активізували пошук нових антивірусних препаратів. Широкомасштабні міжнародні дослідження дозволили встановити ключові параметри у послідовності біохімічних процесів життєдіяльності вірусу SARS-CoV-2, що відкриває можливості виділити ключові ланки для вибору біологічних молекул-мішеней. Наукова література містить відомості про геномну послідовність та тривимірну кристалічну структуру ключових протеаз коронавірусу, таких як головна (Mpro) та папаїноподібна (PLpro) протеази. Протеаза Mpro має каталітичну діаду з амінокислотних залишків His41-Cys145, розташовану у кишені для розпізнавання молекули-субстрату. Структура цієї кишені є дуже консервативною серед усіх коронавірусів, тому вона є перспективним кандидатом-мішенню для розробки нових інгібіторів та лікарських засобів широкого спектру. Іншим кандидатом є папаїноподібна протеаза PLpro, яка є ключовим ферментом для реплікації вірусу, відповідальним за обробку неструктурних білків Nsp1, Nsp2 і Nsp3 шляхом розщеплення N-кінця реплікативного поліпротеїну. Інгібіювання протеази PLpro може відбуватися як прямим інгібіюванням активний центр ферменту, так і альтернативним механізмом алостеричного інгібіювання, що передбачає вплив молекули ліганду на інші регуляторні ділянки білка. Загальною метою дисертаційної роботи є молекулярний дизайн, рецептор-орієнтований пошук, комп’ютерне моделювання, молекулярний докінг та 3D-фармакофорний скринінг нових інгібіторів протеаз Mpro та PLpro коронавірусу SARS-CoV-2, створення віртуальних бібліотек нових сполук, структурна оптимізація молекул-хітів та in silico оцінка їх інгібуючої активності. Молекулярно-динамічне моделювання будови та структурно-динамічних властивостей комплексів молекул-лідерів з ключовими протеазами вірусу SARSCoV-2” є основою для оцінки стабільності комплексів у фізіологічних умовах. Об’єктами дослідження є взаємодія ліганд-рецептор, комп’ютерні моделі ліганд-рецептор, структурно-енергетичні характеристики лігандів, 3D моделі білків-рецепторів протеаз Mpro та PLpro, молекулярно-динамічні моделі, фармакофорні моделі для оцінювання ліганд-рецепторного зв’язування. Предметом дослідження є молекулярний дизайн, докінг та віртуальний скринінг нових молекул-інгібіторів вірусних протеаз Mpro та PLpro коронавірусу SARS-CoV-2. Дослідження ґрунтується на комплексному використанні декількох комп'ютерних методів, які дозволяють виконати теоретичне конструювання нових скафолдів та прогнозування фізико-хімічних та фармако-кінетичних властивостей нових органічних лігандів - інгібіторів головної протеази Mpro та папаїно-подібної протеази PLpro вірусу SARS-CoV-2. Використання молекулярного докінгу дає можливість виявити молекули-лідери з антикоронавірусною активністю та дозволяє порівняти теоретичні результати з існуючими моделями та експериментальними даними щодо відомих сполук з високою спорідненістю до зв’язування з активним центром ключових протеаз вірусу. Таким чином, результати теоретичних дослідження є підґрунтям для синтезу нових низькомолекулярних сполук, які скеровані на створення потенційних інгібіторів зазначених ферментів. Практична цінність одержаних результатів роботи полягає у пропонуванні напрямків подальшої структурної оптимізації нірматрелвіру та енсітрелвіру, як інгібіторів головної протеази Mpro вірусу SARS-CoV-2 на основі аналізу моделі їх зв’язування з активним центром протеази. Теоретично розраховано структурно-енергетичні характеристики ліганд-рецептор Mpro та PLpro та визначені ефективні молекулярні скаффолди з високою антикоронавірусною активністю дозволять представити лінійку продуктів, перспективних для подальшої фармацевтичної розробки. Надано практичні рекомендації для оптимальних умов проведення молекулярно-динамічного моделювання комплексів інгібітор-протеаза Mpro та PLpro у водному розчині за фізіологічних умов. Registration Date 2025-06-10 popup.nrat_date 2025-06-10 Close