Search academic texts

Registration Number

0825U004216, PhD dissertation

Status

Доктор філософії

Date

popup.evolution

o

Title

Experimental justification of the combined effect of antitumor agents – inhibitors of transcription factors NF-κB and AP-1 – with Nrf2 inducers in the pathogenetic therapy of systemic inflammatory response

Author

Yevhen O. Morhun,

popup.head Natalia V. SOLOVIOVA
popup.opponent Mykola O. Klymenko
popup.opponent Ruslan S. Vastyanov
popup.review Andrii O. Mykytenko
popup.review Karine S. Neporada

Description

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і розв’язання наукового завдання, що полягає у з’ясуванні ефективності застосування протипухлинних засобів – інгібіторів транскрипційних факторів NF-κB та AP-1 у комбінації з індукторами сигнального шляху Nrf2–ARE як засобів патогенетичної терапії системної запальної відповіді та її метаболічних наслідків. Виявлено, що застосування специфічних інгібіторів прозапальних транскрипційних факторів бортезомібу та SR 11302 після курсового введення ліпополісахариду Salmonella typhi достовірно знижує вміст церулоплазміну – маркера СЗВ – у сироватці крові щурів (на 23,3% і 24,5% відповідно, P<0,001). Препарати нормалізують співвідношення індуцибельної та конститутивної активності NO-синтази (зменшення індуцибельної активності на 42,7% і 44,7%, P<0,001; збільшення конститутивної – у 2 рази, P<0,02), знижують концентрацію вторинних продуктів пероксидного окиснення ліпідів (ТБК-активних сполук) у крові та підвищують її антиоксидантний потенціал. Бортезоміб сприяє частковому відновленню активності аргінази, що свідчить про його потенційну роль у корекції метаболізму L-аргініну. Натомість SR 11302 чинить пригнічувальний вплив на загальну активність аргінази. Показано, що редокс-чутливі транскрипційні фактори NF-κB та AP-1 відіграють важливу роль у патогенезі порушень вуглеводного та ліпідного метаболізму, асоційованих із системною запальною відповіддю. Введення бортезомібу та SR 11302 за умов ліпополісахарид-індукованої системної запальної відповіді достовірно знижує концентрацію глюкози в сироватці крові (на 30,9%, P<0,001 і 21,5%, P<0,05 відповідно), а також вміст холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (на 30,3% і 24,7% відповідно, P<0,001) і тригліцеридів (на 30,1% і 25% відповідно, P<0,001). Застосування специфічного індуктора сигнального шляху Nrf2–ARE – диметилфумарату – та природного індуктора – кверцетину – на тлі моделювання ліпополісахарид-індукованої системної запальної відповіді знижує у сироватці крові концентрацію церулоплазміну (на 19,1% і 22,1% відповідно, P<0,001), активність індуцибельної ізоформи NO-синтази (на 38,0% і 33,3% відповідно, P<0,001), підвищує активність її конститутивних ізоферментів (у 2 рази, P<0,01 і P<0,02 відповідно), знижує інтенсивність пероксидного окиснення ліпідів і підвищує антиоксидантний потенціал крові. Фактор транскрипції Nrf2 виконує виражену захисну функцію у разі розвитку метаболічних порушень, асоційованих із системною запальною відповіддю. Вперше виявлено, що поєднане застосування бортезомібу з індукторами сигнального шляху Nrf2–ARE (диметилфумаратом або кверцетином) за умов ліпополісахарид-індукованої системної запальної відповіді призводить до нормалізації концентрації церулоплазміну в сироватці крові, що свідчить про синергічну протизапальну дію таких комбінацій. Також комбінація бортезомібу з індукторами сигнального шляху Nrf2–ARE чинить вираженіший вплив на синтез оксиду азоту, ніж монотерапія, за рахунок пригнічення індуцибельної ізоформи NO-синтази та активації аргіназного шляху метаболізму L-аргініну. Найбільш помітне зниження інтенсивності пероксидного окиснення ліпідів у крові спостерігається при поєднаному введенні бортезомібу з кверцетином. Вперше показано, комбінація препаратів – бортезомібу з диметилфумаратом або кверцетином – за умов моделювання ліпополісахарид-індукованої системної запальної відповіді значно покращує ліпідний профіль крові, забезпечуючи більш ефективне зниження концентрації холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності та тригліцеридів у сироватці порівняно з монотерапією кожним із препаратів. Вперше виявлено, що поєднане інгібування транскрипційного фактора AP-1 (із застосуванням SR 11302) та активація захисного сигнального шляху Nrf2–ARE (за допомогою диметилфумарату або кверцетину) за умов ліпополісахарид-індукованої системної запальної відповіді зумовлює виражені протизапальні та антинітрозативні ефекти. Комбінація SR 11302 з диметилфумаратом, на відміну від його поєднання з кверцетином, не посилює антиоксидантну дію за умов ліпополісахарид-індукованої системної запальної відповіді Вперше показано, комбіноване введення SR 11302 з індукторами транскрипційного фактора Nrf2 – диметилфумаратом і кверцетином – за умов ліпополісахарид-індукованої системної запальної відповіді забезпечує вищу ефективність у зниженні концентрації холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності та тригліцеридів у сироватці крові щурів порівняно з монотерапією. Крім того, комбінація SR 11302 із кверцетином сприяє нормалізації рівня глюкози та підвищенню вмісту холестерину ліпопротеїнів високої щільності у сироватці крові.

Registration Date

2025-12-04

popup.nrat_date

2025-12-04