Search academic texts

Information × Registration Number 0826U000522, PhD dissertation Status Доктор філософії Date 24-03-2026 popup.evolution o Title New functional derivatives of pyrrolidine and its condensed systems. Author Kostiantyn V. Levchenko, popup.head Nazariy T. Pokhodylo popup.opponent Sviatoslav V. Polovkovych popup.opponent Mykhailo V. Slyvka popup.review Roman Z. Lytvyn popup.review Yurii I. Horak Description Дисертаційне дослідження спрямоване на створення відтворюваних і масштабованих синтетичних методів одержання функціоналізованих похідних піролідину та конденсованих біциклічних систем на його основі, що є потенційними sp3-збагаченими будівельних блоками для медичної хімії. Зростання інтересу до таких структур зумовлене їх покращеними фізико-хімічними та метаболічними властивостями порівняно з «пласкими» sp2-аналогами. Водночас їх практичне використання ускладнюється обмеженою доступністю ефективних та універсальних синтетичних підходів. У цій роботі сформовано 3 комплементарні напрями дослідження, спрямовані на розширення доступу до похідних піролідину і його конденсованих систем. Перший напрям стосується одержання флуорованих піролідинів та споріднених систем, що містять фрагмент CHF2O. Розроблено підхід, ключовим етапом якого є CuI-каталізоване алкілування за допомогою FSO2CF2CO2H спиртової групи у N-захищених азотовмісних гетероциклічних спиртах із чотири-, п’яти- та шестичленними циклами. Досліджено і оптимізовано умови реакції для використання таких захисних груп на атомі нітрогену як трет-бутоксикарбонільна (Boc) та бензилоксикарбонільна (Cbz). Синтезовано та охарактеризовано міні-бібліотеку з 21 сполуки на основі піролідину (проліну), азетидину, піперидину, а також низки біциклічних систем – 2-азабіцикло[2.2.1]гептану і 8-азабіцикло[3.2.1]октану. Показано, що вибрані представники серії можуть бути відтворювано отримані у декаграмових кількостях із комерційно доступних спиртів. Другий напрям присвячений побудові біциклічних піролідинів через внутрішньомолекулярну C(sp3)–H γ-лактамізацію. Досліджено можливості та межі застосування C(sp3)–H амідування на прикладі 9 насичених карбо- та гетероциклічних оцтових кислот, для яких розроблено ефективні та масштабовані методики до синтезу вихідних гідроксамових кислот. Отримані гідроксамові кислоти успішно перетворено на 1,4,2-діоксазол-5-они, та досліджена їх внутрішньомолекулярна циклізація в присутності Fe(II)-фталоціанінового (PcFe(II)) каталізатора. Встановлено, що у більшості випадків C(sp3)–H γ-лактамізація приводила до утворення біциклічних піролідинів із високою цис-стереоселективністю та високими виходами, хоча в окремих випадках спостерігалися домішки транс-ізомерів або побічні продукти. Продемонстровано, що використання енантіомерно чистих вихідних кислот дозволяє одержувати енантіомерно чисті біциклічні лактами з високим енантіомерним надлишком. Таким чином, одержано серію нових біциклічних піролідинів, таких систем як октагідро-2H-індолу, гексагідропірано[3,4-b]пірролу, гексагідропірроло[2,3-b]пірролу, тетрагідро-1H-фуро[3,4-b]пірролу та гексагідро-5H-фуро[2,3-b]пірролу із хорошими виходами та стереоселективністю. На основі одержаних конденсованих піролідинонів відпрацьовано ефективні і масштабовані синтетичні підходи їх подальшого перетворення на біциклічні похідні α- та β-проліну. Для окремих представників продемонстровано одержання у багатограмових кількостях, що підтверджує придатність підходу до масштабування без зниження виходів. Третій напрям охоплює розробку модульного послідовного синтезу конденсованих піролід-2-онів із карбоксильною групою у вузловому положенні 3а з легкодоступних циклічних β-кетоестерів. Оптимізовано пряму лактамізацію γ-кетоестерів в умовах відновного амінування з ацетатом амонію та ціаноборгідридом натрію, що підвищує виходи лактамів на 10-15% і дозволяє виділяти їх переважно без хроматографії. У результаті отримано сім нових біциклічних піролідинових систем із функціонально доступною карбоксильною групою у положенні 3а, причому більшість проміжних сполук виділялися простими фізичними методами, що підтверджує масштабованість підходу. Показано подальшу дериватизацію вузлової карбоксильної функції, зокрема перетворення на амін через перегрупування Курціуса з переходом до Cbz-захисту через стеричні обмеження Boc, а також відновлення до спирту з подальшими перетвореннями до альдегіду за Сверном, до аміну через азид та реакцію Штаудінгера, і до сульфохлориду через тіоестер з окисненням N-хлорсукцинімідом у присутності HCl. Підібрані захисні стратегії спрощують виділення продуктів і зменшують потребу в хроматографічному очищенні на більшості етапів, що є критичним для масштабованості синтетичних шляхів. Будову та стереохімію синтезованих сполук встановлено комплексом фізико-хімічних методів. Основним інструментом ідентифікації була ЯМР-спектроскопія на ядрах 1H, 13C та 19F, доповнена 2D ЯМР-експериментами (COSY, HSQC, NOESY, TOCSY), що дозволяло підтверджувати просторові взаємодії у біциклічних системах. Додатково використовували хромато-мас-спектрометрію та стандартні хроматографічні методи контролю, що забезпечило коректну характеристику сполук і доводило можливість їх подальшого використання як будівельних блоків для медичної хімії. Registration Date 2026-03-11 popup.nrat_date 2026-03-11 Close