Registration Number
0519U000437, Doctoral dissertation
Status
Доктор біологічних наук
Date
29-05-2019
popup.evolution
.
Title
Gelatinases as redox-dependent metastasis markers and target molecules for antitumor therapy
Author
Ganusevych Iryna I., Кандидат біологічних наук
popup.head Burlaka Anatoliy P.
popup.advisor Burlaka Anatoliy P.
popup.opponent Orel Valeriy E.
popup.opponent Сheshuk Valeriy E.
popup.opponent Rybalchenko Volodymyr K.
popup.rada
R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology National Academy of Sciences of Ukraine
Description
У дисертації представлено обґрунтування вирішення актуальної проблеми онкології – з’ясуванню редокс-залежних закономірностей активації желатиназ (ММП-2 та ММП-9) при пухлинній прогресії та визначенню доцільності їх використання в якості мішеней цілеспрямованої протипухлинної терапії та маркерів метастазування при мінімальній залишковій хворобі (МЗХ).
Виявлено редокс-залежну активацію ММП-2 та -9 внаслідок формування внутрішньоклітинної гіпоксії в клітинах пухлин шлунка, прямої кишки, молочної залози: підвищення рівней супероксидних радикалів (СР) та NO спричинює достовірне посилення активації латентних форм ММП-2 та –9 (в 2 рази; р<0,05), що вказує на редокс-опосередкований механізм їх регуляції. Вперше на щурах з карциномою Герена показано, що клітини пухлини спричинюють редокс-залежну активацію ММП-2 та -9 (в 14 та 5 разів відповідно; р<0,05) в клітинах КМ, яка формує сприятливе метастатичне мікрооточення. Наведені результати становлять підгрунтя для визначення ризику раннього метастазування у хворих категорії М0.
Доведена доцільність корекції активності ММП-2 та -9 шляхом регулювання швидкості генерування СР з метою гальмування пухлинної прогресії. Встановлено, що редокс-залежне інгібування активності желатиназ в карциномі легені Льюїс, яке відбувається під дією редокс-активних сполук (комплекс кобальту (ІІІ) АС-30 та антиоксидант СоQ10), спричинює достовірний протипухлинний та антиметастатичний ефекти. Виявлено, що введення хворим на РПК II – III стадії антикоагулянта фраксипарина призводить до достовірного зниження швидкості генерування СР нейтрофілами та сумарної активності желатиназ сироватки крові (в 1,6 та 2 рази відповідно; p<0,05) та покращує загальну трирічну виживаність пацієнтів на 33% у порівнянні з такими, в схеми лікування яких не був включений фраксипарин.
Виявлено зв'язки активності желатиназ КМ та тромбоцитів крові із дисемінацією пухлинних клітин у КМ, що вказує на їх участь у формуванні МЗХ при РШ: за відсутності ДПК у хворих категорії М0 активність ММП-2 у КМ в
3 рази, а ММП-9 в тромбоцитах крові в 1,7 рази нижча (p<0,05) від такої за наявності ДПК у КМ. Обґрунтовано доцільність використання желатиназ в якості маркерів перебігу МЗХ при РШ. Показано, що при високій активності ММП-2 (>2,8 у.о.) в КМ та ММП-9 (>80 у.о.) в тромбоцитах крові тривалість життя хворих на РШ достовірно менша (р=0,016 та р=0,023 відповідно), ніж при низьких її показниках (<2,8 у.о. та <80 у.о. відповідно).
Registration Date
2019-06-07
popup.nrat_date
2020-04-03 / 2026-06-29
