Registration Number
0521U101828, Doctoral dissertation
Status
Доктор медичних наук
Date
24-09-2021
popup.evolution
.
Title
Epidemiology of oncological diseases in patients with diabetes mellitus and the effect of antidiabetic medication on oncogenic markers.
Author
Watseba Tamara Sergiyvna, Кандидат медичних наук
popup.head Sokolova Lyubov Kostyantynivna
popup.advisor Sokolova Lyubov Kostyantynivna
popup.opponent Dumanskyi Yurii Vasylovych
popup.opponent Vlasenko Maryna Volodymyrivna
popup.opponent Urbanovich Alina Mechyslavivna
popup.review Decyk Oryna Zenonivna
popup.review Kostitska Iryna Oleksandrivna
popup.review Holotyuk Volodymyr Volodymyrovych
popup.rada
State Institute "V.P. Komissarenko Institute Of Endocrinology And Metabolism of The National Academy of Medical Science of Ukraine"
Description
Об’єкт дослідження: онкологічні захворювання у хворих на цукровий діабет (ЦД). Мета: покращити ефективність діагностики та профілактики злоякісних новоутворень у хворих на ЦД на основі дослідження провідних чинників ризику, механізмів розвитку та особливостей перебігу онкологічних захворювань у хворих на ЦД для з’ясування основних клініко-діагностичних критеріїв формування онкологічної патології в даної категорії пацієнтів. Методи дослідження та апаратура: епідеміологічні, загальноклінічні, антропометричні, математичні, біохімічні, імуноферментні, спектрометричні, статистичні – параметричні та непараметричні. Імуноферментний аналізатор STAT FAX 303 plus (США), імуноферментний аналізатор Bio-tek Instruments 450 (США), автоматичний аналізатор глікозильованого гемоглобіну Д-10 (США), автоматичний аналізатор глюкози крові (АГКМ-01)(Україна). Теоретичні і практичні результати: у роботі наведені результати ретроспективно-аналітичного епідеміологічного дослідження онкологічних захворювань у пацієнтів з ЦД за період 2012-2016 років. Доведено підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень (ЗН) молочної залози (МЗ), тіла матки та підшлункової залози (ПШЗ) у жінок з ЦД 2 типу, а в чоловіків з ЦД 2 типу - раку ПШЗ. У жінок з ЦД 2 типу доведено вплив ожиріння на ризик розвитку ЗН МЗ, в чоловіків - раку передміхурової залози та колоректального раку (КРР). Встановлено вплив інсулінотерапії на ризик розвитку ЗН у пацієнтів із ЦД 2 типу. Встановлено вплив чинників ЦД 2 типу на виживання пацієнтів із ЗН. З’ясовано, що окрім стадії раку на тривалість життя осіб з ЦД 2 типу впливають: рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), тривалість діабету та цукрознижувальна терапія (за окремих локалізацій раку певних стадій). Визначені основні клініко-діагностичні критерії формування онкологічної патології у хворих із ЦД 2 типу, на основі яких розроблено математичні моделі розрахунку індивідуального прогнозованого ризику найбільш поширених ЗН. Розроблено діагностично-терапевтичні алгоритми для пацієнтів з ЦД 2 типу із прогнозованим ризиком раку середнього і високого ступеню, а також розроблені індивідуальні підходи до обстеження та лікування пацієнтів із ЦД 2 типу із врахуванням інсулінорезистентності та ожиріння з метою профілактики онкологічних захворювань. Доведено роль гіперглікемії, ожиріння, гіперінсулінемії та надміру інсуліноподібного фактора росту-1 (IGF-1) в якості ймовірних епігенетичних чинників онкогенезу за ЦД 2 типу, ефекти яких реалізуються через сигнальний шлях PI3K/Akt/mTOR. Підтверджено онкопротекторні властивості метформіну завдяки здатності препарату пригнічувати активність сигнального шляху PI3K/Akt/mTOR. Новизна: в результатах дисертаційного дослідження представлені дані епідеміологічного дослідження онкологічних захворювань у пацієнтів з ЦД, вперше проведеного в Україні. Підтверджено наукові дані про вплив ЦД 2 типу на формування онкологічної патології. Доповнено наукові дані про вплив ожиріння та інсулінотерапії на розвиток ЗН у хворих на ЦД 2 типу. Встановлено вплив ЦД 2 типу на виживання пацієнтів із ЗН: доведено довше виживання пацієнтів із ЗН тіла матки І стадії та раком ПШЗ ІІІ стадії на терапії препаратами, які не збільшують рівень інсуліну в крові, доведено зворотну залежність виживання хворих із КРР ІІ стадії від тривалості ЦД, позитивний вплив HbA1c < 8,0 % на виживання пацієнтів із ЗН тіла матки ІІ стадії та зворотний вплив HbA1c < 8,0 % на виживання хворих із ЗН ПШЗ ІІІ стадії. В хворих на ЦД 2 типу встановлено гіперактивацію сигнального шляху PI3K/Akt/mTOR,на основі підвищення біохімічних маркерів його активації: phospho-Akt (Ser473), phospho-p70S6K (Thr389) і phospho-PRAS40 (pT246). Доведено відсутність активації шляху PI3K/Akt/mTORС1 у пацієнтів із ЗН, діагностованими на тлі ЦД 2 типу. Доведено та науково-обґрунтовано гіпотезу реципрокного фосфорилювання Akt шляхом взаємодії PDK-1-залежного фосфорилювання Akt (Thr308) і mTORC2-опосередкованого фосфорилювання Akt (Ser473) у хворих на ЦД 2 типу. Встановлено прямий вплив гіперглікемії на активацію mTORC1 за ЦД 2 типу. Вперше створено математичні моделі для розрахунку прогнозованого ризику ЗН найпоширеніших локалізацій: МЗ, тіла матки, КРР та раку ПШЗ у хворих на ЦД 2 типу. Вперше створена математична модель для оцінки активації процесів онкогенезу, які реалізуються через шлях PI3K/Akt/mTOR. Вдосконалено спосіб діагностики T3cDM за ЦД 2 типу та розширено наукові дані про показання до скринінгу раку ПШЗ. Підтверджено наукові дані про онкопротекторні властивості бігуанідів на основі доведеного пригнічення фосфорилювання PRAS40 і p70S6K у хворих на ЦД 2 типу, які отримують монотерапію метформіном. Ступінь впровадження: отримані результати дослідження впроваджено в практику системи охорони здоров’я України. Галузі використання: ендокринологія.
Registration Date
2021-09-29
popup.nrat_date
2021-09-29 / 2026-07-01
