Search academic texts

Information × Registration Number 0823U100809, PhD dissertation Status Доктор філософії Date 28-09-2023 popup.evolution . Title Phosphonic, phosphinic, and phosphoric acids as inhibitors of glutathione S-transferases Author Yrij V. Shulga, popup.head Andriy I. Vovk popup.opponent Igor Y. Dubey popup.opponent Tetiana O. Veklich popup.review Oleh B. Smolii popup.review Anastasiya O. Kolodiazhna Description Дисертаційна робота присвячена дослідженню властивостей нових ефективних інгібіторів глутатіон-S-трансфераз серед калікс[4]аренметиленбісфосфонових, калікс[4]аренфосфінових і калікс[4]аренфосфорних кислот, а також серед фотоактивних α-кетофосфонових кислот з аліфатичним, ароматичним і макроциклічним скафолдом. Вперше встановлено закономірності впливу амфіфільних калікс[4]аренметиленбісфосфонових, калікс[4]арен-α-гідроксиметиленбіс¬фосфонових і калікс[4]арен-α-кетофосфонових кислот на активність глутатіон-S-трансфераз. Проаналізовано залежність активності нових інгібіторів від їх структури, зокрема від природи замісників та макроциклічного скафолду. Продемонстровано селективний вплив інгібіторів на активність ензимів людини GSTA1-1 у порівнянні з інгібуванням GSTP1-1. На основі кінетичних досліджень і молекулярного докінгу запропоновано механізми інгібувальної дії фосфонових кислот і їх похідних на активність глутатіон-S-трансфераз. Вперше встановлено фотозалежний вплив похідних α-кетофосфонових кислот з аліфатичним, ароматичним і макроциклічним скафолдом як інгібіторів глутатіон-S-трансфераз, з’ясовано особливості та вивчено кінетику інактивації ензимів з різних джерел. На основі цього підходу було знайдено нові мікромолярні інгібітори GSTаз із плаценти людини. Вперше було описано ефективность калікс[4]арен-α-кетофосфонових кислот як фотозалежних інгібіторів глутатіон-S-трансфераз. Процес інактивації цих ензимів при різних концентраціях інгібітора був представлений константами швидкості псевдопершого порядку і константами швидкості другого порядку. Продемонстровано, що на перебіг фотоінактивації GSTаз можуть впливати природа замісників на нижньому вінці, а також кількість α-кетофосфонатних груп на верхньому вінці макроциклу. Запропоновано механізми інактивації GSTA1-1 і GSTP1-1 при опроміненні, що включають зв’язування калікс[4]арен-α-кетофосфонатів в області активного центру ензиму та радикальну модифікацію його амінокислотних залишків, суттєвих для каталізу. Результати дисертаційної роботи обґрунтовують зв’язок між структурою та інгібувальною здатністю нових фосфоровмісних інгібіторів глутатіон-S-трансфераз і формують підходи до створення нових ефективних і селективних інгібіторів глутатіон-S-трансфераз серед похідних метиленбісфосфонових, фосфінових і фосфорних кислот з калікс[4]ареновим скафолдом, а також фотоактивних α-кетофосфонових кислот. Отримані дані можуть бути корисними при розробці нових потенційно біоактивних сполук і лікарських засобів. Registration Date 2023-10-10 popup.nrat_date 2023-10-10 Close