Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0823U100809, Дисертація доктора філософії На здобуття Доктор філософії Дата захисту 28-09-2023 Статус Захищена Назва роботи Фосфонові, фосфінові і фосфорні кислоти як інгібітори глутатіон-S-трансфераз Здобувач Шульга Юрій Васильович, Керівник Вовк Андрій Іванович Опонент Дубей Iгор Ярославович Опонент Векліч Тетяна Олександрівна Рецензент Смолій Олег Борисович Рецензент Колодяжна Анастасія Олегівна Опис Дисертаційна робота присвячена дослідженню властивостей нових ефективних інгібіторів глутатіон-S-трансфераз серед калікс[4]аренметиленбісфосфонових, калікс[4]аренфосфінових і калікс[4]аренфосфорних кислот, а також серед фотоактивних α-кетофосфонових кислот з аліфатичним, ароматичним і макроциклічним скафолдом. Вперше встановлено закономірності впливу амфіфільних калікс[4]аренметиленбісфосфонових, калікс[4]арен-α-гідроксиметиленбіс¬фосфонових і калікс[4]арен-α-кетофосфонових кислот на активність глутатіон-S-трансфераз. Проаналізовано залежність активності нових інгібіторів від їх структури, зокрема від природи замісників та макроциклічного скафолду. Продемонстровано селективний вплив інгібіторів на активність ензимів людини GSTA1-1 у порівнянні з інгібуванням GSTP1-1. На основі кінетичних досліджень і молекулярного докінгу запропоновано механізми інгібувальної дії фосфонових кислот і їх похідних на активність глутатіон-S-трансфераз. Вперше встановлено фотозалежний вплив похідних α-кетофосфонових кислот з аліфатичним, ароматичним і макроциклічним скафолдом як інгібіторів глутатіон-S-трансфераз, з’ясовано особливості та вивчено кінетику інактивації ензимів з різних джерел. На основі цього підходу було знайдено нові мікромолярні інгібітори GSTаз із плаценти людини. Вперше було описано ефективность калікс[4]арен-α-кетофосфонових кислот як фотозалежних інгібіторів глутатіон-S-трансфераз. Процес інактивації цих ензимів при різних концентраціях інгібітора був представлений константами швидкості псевдопершого порядку і константами швидкості другого порядку. Продемонстровано, що на перебіг фотоінактивації GSTаз можуть впливати природа замісників на нижньому вінці, а також кількість α-кетофосфонатних груп на верхньому вінці макроциклу. Запропоновано механізми інактивації GSTA1-1 і GSTP1-1 при опроміненні, що включають зв’язування калікс[4]арен-α-кетофосфонатів в області активного центру ензиму та радикальну модифікацію його амінокислотних залишків, суттєвих для каталізу. Результати дисертаційної роботи обґрунтовують зв’язок між структурою та інгібувальною здатністю нових фосфоровмісних інгібіторів глутатіон-S-трансфераз і формують підходи до створення нових ефективних і селективних інгібіторів глутатіон-S-трансфераз серед похідних метиленбісфосфонових, фосфінових і фосфорних кислот з калікс[4]ареновим скафолдом, а також фотоактивних α-кетофосфонових кислот. Отримані дані можуть бути корисними при розробці нових потенційно біоактивних сполук і лікарських засобів. Дата реєстрації 2023-10-10 Додано в НРАТ 2023-10-10 Закрити