Registration Number
0824U001888, PhD dissertation
Status
Доктор філософії
Date
07-06-2024
popup.evolution
.
Title
Synthesis and biological activity of furancarboxylic acid derivatives
Author
Yuliia E. Matiichuk,
popup.head Volodymyr V. Ohurtsov
popup.head Iryna V. Drapak
popup.opponent Andrii Kaplaushenko
popup.opponent Serhii V. Kolisnyk
popup.review Oleksandra M. Roman
popup.review Anna Kryshchyshyn-Dylevych
popup.rada
Danylo Halytsky Lviv National Medical University
Description
Дисертаційна робота присвячена актуальному завданню сьогодення – дизайну біологічно активних речовин з протипухлинною, протимікробною та протизапальною активностями з метою створення потенційних лікарських засобів.
Взаємодією хлорангідридів 2,4-диметил- і 2,5-диметилфуран-3-карбонових кислот та ароматичних амінів синтезовано 2,4-диметил-N-арилфуран-3-карбоксаміди і 2,5-диметил-N-арилфуран-3-карбоксаміди. Для них досліджено протизапальну активність на карагеніновій моделі запального набряку лап білих щурів. Найактивнішими сполуками виявилися метил 2-[(2,4-диметил-3-фуроїл)аміно]-4,5-диметоксибензоат та 2,5-диметил-N-[5-(4-хлоробензил)-1,3-тіазол-2-іл]фуран-3-карбоксамід, з активністю 112.9% та 114.2% відповідно у порівнянні з ібупрофеном.
Для 2,5-диметил-N-[5-(R-бензил)-1,3-тіазол-2-іл]фуран-3-карбоксамідів вивчено протипухлинну активність згідно з міжнародною науковою програмою Developmental Therapeutic Program Національного інституту раку (США). Ідентифіковано 2,5-диметил-N-[5-(4-хлоробензил)-1,3-тіазол-2-іл]фуран-3-карбоксамід як сполуку-хіт зі значенням MG-MID GI50 4.22 мкМ, яке є нижчим у порівнянні з відомими протипухлинними лікарськими засобами. Дана сполука є також ефективним протизапальним засобом.
Нами здійснено синтез похідних 2-бензофуранкарбоксамідів та скринінг їх протипухлинної активності. N-[5-(3-метилбензил)-1,3-тіазол-2-іл]-1-бензофуран-2-карбоксамід показав найкращу інгібуючу активність (GI50 <10 мкМ) щодо всіх досліджених 58 ліній пухлинних клітин людини зі значеннями MG-MID GI50 2.03 мкМ.
На основі 5-арил-2-фуранкарбонових та 5-арил-2-метилфуран-3-карбонових кислот синтезовано низку відповідних амідів. У співпраці з CO-ADD (The Community for Antimicrobial Drug Discovery), що фінансується Wellcome Trust (Великобританія) та The University of Queensland (Австралія) здійснено скринінг антимікробної активності. Ідентифіковано високоактивні похідні 5-[2-(трифторметил)феніл]-N-(арил)-2-фурамідів щодо штаму грибка C. neoformans ATCC 208821.
Також значну протигрибкову активність щодо цього штаму проявили похідні на основі морфоліну: 4-[5-(4-нітрофеніл)-2-фуроїл]морфолін, 4-{[5-(4-ізопропілфеніл)-2-фурил]карбонотіоіл}морфолін та 4-{[5-(4-бромофеніл)-2-фурил]карбонотіоіл}морфолін.
Розроблено синтез 2-азоліл-3-фуран-2-ілакрилонітрилів та 3-фуран-2-іл-2-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)акрилонітрилів. Взаємодією фурфуролу та його 5-арилзаміщених з бензімідазолацетонітрилом, бензтіазолілацетонітрилом, 4-арилтіазолілацетонітрилами та їхніми фурановим і тіофеновим біоізостерами ((4-фуран-2-іл-тіазол-2-іл)-ацетонітрилом, (4-тіофен-2-іл-тіазол-2-іл)-ацетонітрилом), а також (4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл)-ацетонітрилом. Отримано комбінаторну бібліотеку похідних 3-фуран-2-іл-2-(тіазол-2-іл)акрилонітрилу, 3-фуран-2-іл-2-(1H-бензімідазол-2-іл)акрилонітрилу та 3-[5-арилфуран-2-іл]-2-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)акрилонітрилу і досліджено їх протипухлинну активність, ідентифіковано 2-(1H-бензімідазол-2-іл)-3-[5-(4-хлорофеніл)фуран-2-іл]-акрилонітрил з активністю аналогічного порядку як і цисплатину, куркуміну та гефітинібу.
Вивчено взаємодію 5-бензотіазол-2-ілфуран-2-карбальдегіду зі сполуками з активною метиленовою групою, зокрема з тіазолілацетонітрилами та ціанацетамідами. Синтезовано низку нових похідних 3-(5-бензотіазол-2-ілфуран-2-іл)-2-ціано-N-R-акриламідів та 3-(5-бензотіазол-2-ілфуран-2-іл)-2-(4-арилтіазол-2-іл)акрилонітрилів. Взаємодією цього ж альдегіду з ацетооцтовим естером та аміаком в умовах реакції Ганча отримано діетил-4-[5-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-фурил]-2,6-диметил-1,4-дигідропіридин-3,5-дикарбоксилат. 3-(5-Бензотіазол-2-ілфуран-2-іл)-2-(4-фенілтіазол-2-іл)акрилонітрил проявив протипухлинну дію в концентрації (MG-MID = 0.69 мкМ), що є на порядок нижчою, ніж у препаратів порівняння.
Структуру, склад та чистоту синтезованих сполук підтверджено елементним аналізом, методами 1Н ЯМР-спектроскопії.
Проведено розрахунки ADME-Тох параметрів з використанням інтернет-ресурсів pkCSM i SwissADME, що вказують про подальшу перспективність дослідження похідних фуранкарбонових кислот.
Проведено спрямований синтез 96 сполук. У результаті біологічного скринінгу ідентифіковано 17 сполук-хітів з протипухлинною, протимікробною і протизапальною активностями.
За матеріалами дисертації опубліковано 27 наукових праць.
Registration Date
2024-05-10
popup.nrat_date
2024-05-10 / 2026-07-02
