Registration Number
0825U002686, PhD dissertation
Status
Доктор філософії
Date
29-08-2025
popup.evolution
o
Title
Physiological effects of caffeine on doxorubicin-induced cardiac injury
Author
Viktoriia V. Mukvych,
popup.head Olena V. Severynovska
popup.opponent Viktor S. Nedzvetskyi
popup.opponent Oleksandr H. Rodinskiy
popup.opponent Volodymyr S. Lyzohub
popup.review Olha O. Domshyna
popup.rada
Oles Honchar Dnipro National University
Description
Онкологічні захворювання є однією з провідних причин смертності як у світі, так і в Україні, поступаючись лише серце-судинним захворюванням. Доксорубіцин (DOX) залишається основним хіміотерапевтичним засобом, який широко використовується в лікуванні різних злоякісних новоутворень. Кардіотоксичність залишається одним із найбільш актуальних обмежень у клінічному застосуванні хіміотерапевтичних засобів, а саме антрациклінових антибіотиків. У зв’язку з цим залишається актуальним питання пошуку ефективних і безпечних засобів профілактики чи корекції кардіотоксичних ефектів доксорубіцину.
Особлива увага в даному контексті приділяється природним органічним сполукам із потенційною кардіопротекторною дією. Як представник метилксантинів, кофеїн виявляє багатокомпонентну фармакологічну дію, що реалізується через вплив на різні фізіологічні системи живого організму, зокрема на серцево-судинну та нервову.
Дане дослідження є надзвичайно актуальним, оскільки ґрунтується на систематичному аналізі фізіологічної дії кофеїну за умов ураження серця, індукованого DOX. Визначали параметри серцевої функції, оксидативного стресу, запалення та вегетативної регуляції. Дослідження мало на меті визначити, чи може кофеїн служити модулятором серцевої стійкості в умовах токсичного стресу. Розуміння цих механізмів може відкрити нові шляхи для економічно ефективної кардіопротекції та обґрунтувати клінічні рішення щодо використання кофеїну в онкологічних пацієнтів, які проходять хіміотерапію на основі DOX.
У роботі використано модель доксорубіцин-індукованого ураження серця щурів із подальшим введенням кофеїну. Функціональний стан серцево-судинної системи оцінювали за допомогою електрокардіографії (ЕКГ) та ехокардіографії (ЕхоКГ). Біохімічні дослідження включали визначення рівня малонового діальдегіду (МДА), активності супероксиддисмутази (СОД) і каталази (КАТ), загальної антиоксидантної активності (ЗАА) та С-реактивного білка (СРБ).
У результаті експериментального дослідження встановлено, що вплив кофеїну на функціональний стан серцево-судинної системи щурів залежить від віку та статі тварин. Таким чином, зрілий вік (5–9 міс.) виявлено найбільш оптимальним для моделювання фармакологічних навантажень із залученням серцево-судинної системи.
У щурів зрілого віку (5– 9 міс.) встановлено, що кофеїн, доксорубіцин та їх комбінація по-різному впливають на вегетативну регуляцію серцевої діяльності залежно від статі тварин. У самців кофеїн спричиняє помірне зниження ЧСС та зростання стабільності ритму (високе АМо) при збереженій варіабельності серцевого ритму, що свідчить про компенсаторну парасимпатичну активацію без ознак надмірного вегетативного перенапруження. Доксорубіцин, навпаки, індукує гіперактивацію симпатичної системи з підвищенням ЧСС та індексу напруги (ІН), що супроводжується пригніченням варіабельності ритму. Комбінація кофеїну з доксорубіцином у самців помірно пом’якшувала негативні ефекти хіміотерапевтичного агента, однак залишала ознаки симпатичної перенапруги.
У самок зрілого віку найсприятливішу відповідь демонструвала саме група, що отримувала лише кофеїн: максимальна варіабельність ритму (високий ВР), мінімальні значення ІН та індексу вегетативної рівноваги (ІВР), що вказує на домінування парасимпатичного тонусу та високий адаптаційний потенціал. Доксорубіцин у самок викликав підвищення ЧСС, зростання симпатичного навантаження та зниження гнучкості ритму. Поєднання кофеїну та доксорубіцину дещо компенсувало ці зміни, але не повністю відновило адаптаційні механізми.
Ехокардіографічне дослідження виявило суттєві структурні та функціональні зміни в міокарді щурів під впливом доксорубіцину, що відображає відомі кардіотоксичні властивості цієї сполуки. На противагу цьому, кофеїн продемонстрував: помірну позитивну інотропну дію (підвищення ФВ, ФУ, УО та КДО); відсутність негативного структурного ремоделювання; незначне гемодинамічне стимулювання без ознак перевантаження або дисфункції. Найголовніше, що комбінація доксорубіцину та кофеїну продемонструвала кардіопротекторний ефект.
Результати дослідження продемонстрували, що кофеїн чинить також кардіозахисну дію за умов доксорубіцин-індукованого ураження серця у щурів, модулюючи про-/антиоксидантний баланс та системне запалення. У самців і самок щурів введення доксорубіцину викликало оксидативний стрес: підвищувався рівень МДА, знижувалась активність СОД і КАТ, зменшувалась ЗАА, значно зростав рівень СРБ. Кофеїн, натомість, підвищував активність антиоксидантних ферментів, підтримував загальний антиоксидантний статус та знижував рівень запалення. Комбіноване введення кофеїну з доксорубіцином частково компенсувало токсичний вплив останнього, особливо в самок, де зберігались вищі рівні антиоксидантного захисту. Таким чином, кофеїн може бути перспективним засобом для зменшення кардіотоксичності антрациклінів.
Однією з переваг нашого дослідження є одночасна оцінка кількох взаємопов’язаних систем. Аналізуючи кореляції між параметрами ВСР, ехокардіографічними показниками т
Registration Date
2025-07-04
popup.nrat_date
2025-07-04 / 2026-07-01
