Registration Number
0826U000644, PhD dissertation
Status
Доктор філософії
Date
29-05-2026
popup.evolution
.
Title
Analysis of the metabolitotropic effects of P-adrenoblockers of different generations in chronic heart failure (experimental study)
Author
Oleksii V. Honcharov,
popup.head Ihor F. Byelenichev
popup.opponent Zhanna M. Polova
popup.opponent Liudmyla V. Deryvedmid
popup.review Olha V. Khromylova
popup.review Yevhenii O. Mykhailiuk
popup.rada
Zaporizhzhia State Medical and Pharmaceutical University
Description
Робота виконана на базі Навчально-наукового медико-лабораторного центру з віварієм та кафедри фармакології та медичної рецептури з курсом нормальної фізіології Запорізького державного медико-фармацевтичного університету. Дисертаційна робота присвячена з’ясуванню метаболітотропних механізмів кардіопротекторної дії Гіпертрилу (броміду 1-(β‑фенілетил)-4‑аміно-1,2,4‑триазолію), демонстрації його переваг перед β‑адреноблокаторами різних поколінь та експериментальному обґрунтуванню доцільності його застосування у лікарській формі у вигляді таблеток при хронічній серцевій недостатності. Фундаментальною основою дисертаційної роботи стали результати фармакологічних, біохімічних, імуноферментних, імуногістохімічних, електрофізіологічних, токсикологічних, фармацевтичних та статистичних досліджень, якими показано високу NO‑мiметичну, міто‑протекторну, протиішемічну та антиоксидантну активність порівняно з β‑адреноблокаторами різних поколінь, а також безпечність нового потенційного препарату Гіпертрил у таблетованій формі. Також було досліджено гостру токсичність, кумулятивну активність, місцево‑подразнювальну та шкірно‑подразнювальну дію розроблених таблеток Гіпертрилу. У результаті експерименту було обґрунтовано доцільність застосування таблетованого Гіпертрилу в терапії ХСН як ефективного та безпечного лікарського засобу. Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на основі комплексних експериментальних досліджень і аналізу даних про порушення електричної активності серця та вегетативної регуляції серцевого ритму, активації оксидативного стресу, пригнічення енергетичного метаболізму і продукції АТФ, порушень нітроксидергічної системи отримані нові дані щодо ролі порушень експресії мРНК iNOS, мРНК eNOS та білків iNOS і eNOS у патогенезі розвитку ХСН. Новими є експериментальні дані про те, що вираженість порушень електричної активності серця і вегетативної регуляції серцевого ритму, оксидативний стрес і енергетичний дефіцит пов’язані з дисфункцією NO-системи міокарда. Вперше визначені нові ланки-мішені для терапії ХСН — система NO, та показано перспективність її позитивної фармакологічної модуляції. Вперше експериментально обґрунтовано та клінічно підтверджено застосування нового оригінального β-блокатора з NO-міметичним ефектом — броміду 1-(β-фенілетил)-4-аміно-1,2,4-триазолію (Гіпертрилу) у лікуванні ХСН. Вперше визначено механізм захисної дії Гіпертрилу при експериментальній ХСН, зокрема в активації та нормалізації експресії eNOS/iNOS, підвищенні продукції NO, що призводить до покращення ЕКГ, зменшення оксидативного стресу та поліпшення енергетичного метаболізму. Вперше показано, що курсове введення щурам із експериментальною ХСН внутрішньошлунково Гіпертрилу (3,5 мг/кг) спричиняє негативний хронотропний ефект, що зумовлює зниження ЧСС (p<0,001), інверсію сегмента ST нижче ізолінії до рівня контрольної групи (p>0,05). Введення Гіпертрилу нормалізує тривалість фази деполяризації передсердь (зубець Р) та шлуночків (комплекс QRS) до контролю (p>0,05), підвищує спектральну потужність серцевого ритму TPW (p<0,001) та знижує стрес-індекс SI (p<0,001) порівняно з нелікованими тваринами. Вперше показано, що Гіпертрил зменшує прояви вторинної мітохондріальної дисфункції при ХСН — зменшує відкриття мітохондріальної пори (p<0,05), підвищує заряд внутрішньої мембрани мітохондрій міокарда (p<0,05), збільшує продукцію АТФ і АДФ (p<0,05) на фоні нормалізації реакцій циклу трикарбонових кислот, активації компенсаторного малат-аспартатного челночного механізму та обмеження анаеробного гліколізу в умовах експериментальної ХСН. Вперше визначені NO-міметичні властивості Гіпертрилу в умовах експериментальної ХСН — підвищення експресії мРНК eNOS (p<0,05) та білка eNOS (p<0,05), нормалізація експресії мРНК iNOS (p<0,05) і білка iNOS (p<0,05), підвищення продукції NO (p<0,05) та його біодоступності. Вперше продемонстровано переваги Гіпертрилу над базовими β-блокаторами різних поколінь (метопрололом, карведилолом, бісопрололом, небівололом) при експериментальній ХСН. Вперше розроблено сучасний метод стандартизації лікарської форми Гіпертрилу для лікування ХСН – таблеток, а також вперше вивчено її безпечність (гостра токсичність, кумуляція, подразнювальна та алергічна дія).
Registration Date
2026-03-24
popup.nrat_date
2026-03-24 / 2026-07-02
