Registration Number
0826U002615, PhD dissertation
Status
Доктор філософії
Date
30-07-2026
popup.evolution
.
Title
The role of vitamin D in regulating of hydrogen sulfide metabolism in cardiovascular system of rats and the mechanisms of H₂S-dependent cardioprotection (experimental study).
Author
Roman Ostreniuk,
popup.head Nataliia V. Zaichko
popup.opponent Oleksii M. Savchuk
popup.opponent Iryna S. Fomenko
popup.review Natalia I. Voloshchuk
popup.review Olga M. Denisyuk
popup.rada
Vinnytsia National Pirogov Memorial Medical University
Description
У дисертації розглянуто та вирішено наукове завдання, яке полягало у встановленні ролі вітаміну D в регуляції метаболізму гідроген сульфіду (H2S) в серцево-судинній системі щурів та механізмах H2S-залежної кардіопротекції за дієтіндукованого ожиріння в експерименті.
З результатами дослідження було вперше з’ясовано особливості впливу кальцитріолу на різні шляхи сульфідного обміну в серцево-судинній системі щурів залежно від дози та тривалості застосування. Показано, що введення 1,25 (OH)2D3 у дозі 0,1 мкг/кг упродовж 28 діб спричиняло в міокарді та аорті здорових статевозрілих щурів зростання рівня H2S, підвищення активності ензимів синтезу H2S - цистатіонін-γ-ліази (CSE), цистеїнаміно¬трансферази/ 3-меркапто¬піруват¬сульфуртрансферази (CAT/ 3-MST), тіосульфаттіолсульфуртрансферази (TST) без суттєвих змін активності ензимів мітохондріальних шляхів обміну H2S - тіоредоксинредуктази (TrxR), сульфітоксидази (SО). Введення 1,25 (OH)2D3 у дозі 1 мкг/кг справляло стимулюючий вплив на сульфідний обмін в міокарді та аорті щурів упродовж перших 14-ти діб, але в подальшому викликало зниження активності H2S-синтезуючих ензимів із розвитком дисбалансу у шляхах CSE та CAT/3-MST з формуванням дефіциту H2S.
Встановлено, що кальцитріол у фізіологічній та високій дозі викликає різновекторні зміни експресії гена CSE в серцево-судинній системі щурів. Введення 1,25 (OH)2D3 у дозі 0,1 мкг/кг викликало підвищення відносного рівня мРНК СSE / Actb в міокарді та аорті станом на 28-му добу. Натомість, застосування 1,25 (OH)2D3 в дозі 1 мкг/кг викликало пригнічення експресії гена CSE. Зміни експресії гена CSE за дії різних доз кальцитріолу узгоджувались зі змінами десульфуразної активності цього ензиму.
Показано, що система H2S/ CSE інтегрована в механізми біологічної дії активної форми вітаміну D, а її модулятори суттєво модифікують серцево-судинні ефекти кальцитріолу: інгібітор CSE пропаргілгліцин (ППГ) посилював прозапальну, проапоптичну, прооксидантну дію високої дози 1,25 (OH)2D3, а донор NaHS, навпаки, зменшував ці ефекти. 1,25 (OH)2D3 у дозі 0,1 мкг/кг зменшував кардіотоксичну дію ППГ і, за поєднання з NaHS, забезпечував помірне підвищення рівня Нsp70 та зниження рівня каспази-3.
Введення 1,25 (OH)2D3 у дозі 0,1 мкг/кг упродовж 28 діб не викликало суттєвих змін стану аорти здорових щурів, але у дозі 1 мкг/кг спричинило підвищення сироваткового рівня ендотеліну-1, мікроскопічні ознаки пошкодження судинного ендотелію, потовщення внутрішньої еластичної мембрани, зміни гладком’язових клітин. ППГ посилював вазотоксичний вплив високої дози 1,25 (OH)2D3, оскільки суттєво знижував рівень H2S, стимулював зростання рівня ендотеліну-1, поглиблював морфологічні зміни судинної стінки, натомість введення NaHS справляло вазопротекторний ефект.
Встановлено особливості впливу кальцитріолу на стан системи H2S/ CSE в серцево-судинній системі щурів з ДІО в умовах введення ППГ та NaHS. У щурів з ДІО в міокарді та аорті реєструвалось зниження рівня H2S та активності, відповідно. Застосування 1,25 (OH)2D3 у дозі 0,1 мкг/кг викликало достовірне підвищення рівня H2S та активності CSE в міокарді та аорті щурів з ДІО. Введення ППГ нівелювало вплив 1,25 (OH)2D3 на активність CSE і поглиблювало дефіцит H2S в міокарді та аорті щурів з ДІО. Натомість, NaHS підсилював стимулючий вплив 1,25 (OH)2D3 на систему H2S/ CSE і запобігав розвиток дефіциту H2S в міокарді та аорті у щурів з ДІО.
Вперше доведено участь системи H2S/ CSE у механізмах регуляторного впливу кальцитріолу на рівні медіаторів запалення, апоптозу, ЕПР-стресу в міокарді, медіаторів дисфункції ендотелію та атерогенезу (ендотеліну-1 та вісфатину) в сироватці крові у щурів з ДІО. У щурів з ДІО спостерігалось підвищення рівня каспази-3, TNFα, Нsp60, зниження рівня Нsp70, підвищення рівня МДА та карбонільних груп в міокарді, підвищення рівнів ендотеліну-1 та вісфатину в сироватці крові. Введення 1,25 (OH)2D3 забезпечувало зменшення ознак оксидативного стресу в міокарді, зниження сироваткових рівнів ендотеліну-1 та вісфатину у щурів з ДІО. За умов ДІО інгібування системи Н2S/CSE в міокарді та аорті за дії ППГ асоціювалось зі зниженням протизапальної, антиапоптичної, антиоксидантної дії кальцитріолу. Введення NaHS посилювало кардіо- та ендотеліопротекторну дію кальцитріолу через коригуючий вплив на медіатори апоптозу, запалення, дисфункції ендотелію та атерогенезу, процеси вільнорадикального окиснення ліпідів та протеїнів. Таким чином, результати дисертаційного дослідження експериментально обґрунтовують нові підходи до підвищення кардіо- та вазопротекторних ефектів вітаміну D шляхом його сумісного застосування з донорами Н2S, що свідчить про практичне значення даної роботи і перспективність подальших досліджень.
Registration Date
2026-06-17
popup.nrat_date
2026-06-17 / 2026-08-10
