Registration Number
2117U006133, Article
popup.category
Стаття
Title
Semiempirical analysis of 1.4-benzodiazepine alcoxy derivatives interactions with GABAа-receptor on the base of molecular docking data and pharmacological effect
popup.author
Головенко М. Я.
Павловський В. І.
Валіводзь І. П.
Ларіонов В. Б.
Головенко Н. Я.
Павловский В. И.
Валиводзь И. П.
Ларионов В. Б.
Golovenko M. Ya.
Pavlovskiy V. I.
Valivodz I. P.
Larionov V. B.
popup.publication
01-01-2017
popup.source_user
Одеський національний медичний університет
popup.source
https://repo.odmu.edu.ua:443/xmlui/handle/123456789/8138
popup.publisher
Description
Вступление. В фармакологическом спектре 3-алкоксипроизводных 1,4-бенздиазепина, в отличие от
классических представителей, значительно более выражены анальгетические свойства, но даже среди
синтезированных и изученных представителей существуют соединения с различной величиной этого
эффекта.
Цель иследования – оценить параметры молекулярного докинга теоретически сгенерированных
структур алкоксипроизводных 1,4-бенздиазепина с ГАМКА-рецепторным комплексом и сопоставить эти
данные с показателями фармакологической активности синтезированных соединений.
Методы исследования. Процедура молекулярного докинга была проведена с помощью программы
iGEMDOCK v2.1, оптимизированы структуры уже синтезированных и теоретически предложенных молекул, которые различаются заместителями в ортоположении фенильного радикала и положении 7
конденсированной системы и сгенерированы в программе Avogadro (v 1.2.0). Средние эффективные дозы
соединений по антагонизму с коразолом (120 мг/кг подкожно через 30 мин после введения соединений)
изучали на белых мышах.
Результаты и обсуждение. Энергия связи всех сгенерированных структур находится в пределах
81,6–96,8 ккал/моль. Анализ показателей виртуального докинга замещенных алкоксипроизводных позволяет выделить несколько мест связывания, характерных для 7-хлор- или 7-бромзамещенных производных бенздиазепина. Наибольшее влияние на связывание хлорзамещенных алкоксипроизводных имеют
участки с высокой полярностью аминокислот (16-23Д) и близкими показателями гидрофильности и
гидрофобности. Вклад вандерваальсовых и водородных взаимодействий в общую энергию связи определяется наличием галогена (хлора или брома). В тесте антагонизма с коразолом наиболее активными были соединения, содержащие хлорфенильный заместитель в гетерокольце, – (0,42±0,10) мкмоль/кг для
пропилоксипроизводного и (0,51±0,17) мкмоль/кг для этилоксипроизводного, тогда как для соединений
с фенильным радикалом величина ЕД50 по этому тесту почти на порядок выше – (5,1±2,7) и
(17,75±1,93) мкмоль/кг соответственно.
Вывод. Анальгетический эффект преимущественно обусловлен возможностью связывания алкоксипроизводных с центром, содержащим остатки основных аминокислот.
Вступ. У фармакологічному спектрі 3-алкоксипохідних 1,4-бенздіазепіну, на відміну від класичних представників, значно більш виражені анальгетичні властивості, але навіть серед синтезованих та вивчених представників є сполуки з різною величиною цього ефекту. Мета дослідження – оцінити параметри молекулярного докінгу теоретично згенерованих структур алкоксипохідних 1,4-бенздіазепіну з ГАМКА-рецепторним комплексом та зіставити ці дані з показниками фармакологічної активності синтезованих сполук. Методи дослідження. Процедуру молекулярного докінгу було проведено за допомогою програми iGEMDOCK v2.1, оптимізовано структури вже синтезованих і теоретично запропонованих молекул, що різняться замісниками в ортоположенні фенільного радикала та положенні 7 конденсованої системи і згенеровані у програмі Avogadro (v 1.2.0). Середні ефективні дози сполук за антагонізмом з коразолом (120 мг/кг підшкірно через 30 хв після введення сполуки) вивчали на білих мишах. Результати й обговорення. Енергія зв’язку всіх згенерованих структур перебуває в межах 81,6– 96,8 ккал/моль. Аналіз показників віртуального докінгу заміщених алкоксипохідних дозволяє виділити декілька місць зв’язування, характерних для 7-хлор- або 7-бромзаміщених похідних бенздіазепіну. Найбільший вплив на зв’язування хлорзаміщених алкоксипохідних мають ділянки з високою полярністю амінокислот (16-23 Д) і близькими показниками гідрофільності та гідрофобності. Внесок вандерваальсових та водневих взаємодій у загальну енергію зв’язку визначається наявністю галогену (хлору чи брому). В тесті антагонізму з коразолом найактивнішими виявились сполуки, що містять хлорфенільний замісник у гетерокільці, – (0,42±0,10) мкмоль/кг для пропілоксипохідного та (0,51±0,17) мкмоль/кг для етилоксипохідного, тоді як для сполук з фенільним радикалом величина ЕД50 за цим тестом майже на порядок вища – (5,1±2,7) і (17,75±1,93) мкмоль/кг відповідно. Висновок. Анальгетичний ефект переважно зумовлений можливістю зв’язування алкоксипохідних із центром, що містить залишки основних амінокислот.
popup.nrat_date
2025-11-21
