Стаття. Головенко М. Я.. Антагонізм алостеричних модуляторів ГАМКa-рецепторного комплексу пропоксазепаму та бемегриду, що мають спорідненість до різних субодиниць макромолекули Антагонизм аллостерических модуляторов ГАМКa-рецепторного комплекса пропоксазепама и бемегрида, обладающих сродством к разным субъединицам макромолекулы

Registration Number

2118U005197, Article

popup.category

Стаття

Title

Antagonism of GABAa-receptor complex allosteric modulators – propoxazepam and bemegride, possessing affinity to different macromolecule subunits

popup.author

Головенко М. Я.
Ларіонов В. Б.
Редер А. С.
Валіводзь І. П.
Михайлова Т. В.
Головенко Н. Я.
Ларионов В. Б.
Валиводзь И. П.
Golovenko M. Ya.
Larionov V. B.
Reder A. S.
Valivodz I. P.
Mykhailova T. V.

popup.publication

01-01-2018

popup.source_user

Одеський національний медичний університет

popup.source

https://repo.odmu.edu.ua:443/xmlui/handle/123456789/8137

popup.publisher

Description

Вступ. Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК), її агоністи й антагоністи не конкурують з бенздіазепінами за місця зв’язування, і їх дія має місце тільки за присутності цієї кислоти. Той факт, що бенздіазепіни полегшують перебіг судом, викликаних антагоністами, свідчить не тільки про складність ГАМК-рецепторного комплексу, але й про тісний контакт його компонентів. Аналгетичний та протисудомний компоненти фармакологічної активності нового алкоксипохідного 1,4-бенздіазепіну (пропоксазепаму) припускають його взаємодію з ГАМКа-рецептором, відмінну від місць зв’язування інших бенздіазепінів. Мета дослідження – провести фармакологічну оцінку протисудомної дії пропоксазепаму відносно судом, викликаних бемегридом, для визначення взаємодії місць зв’язування сполук на ГАМКА-рецепторному комплексі. Методи дослідження. На моделі судом, індукованих бемегридом (58 мг/кг, підшкірно, через 0,5 год після введення пропоксазепаму), визначали протисудомну дію пропоксазепаму (після його внутрішньоочеревинного введення), оцінювали час розвитку і кількість окремих типів судом (міоклонічні чи тонічні) та загальний час тривалості життя тварин. Результати й обговорення. Введення пропоксазепаму збільшує час розвитку окремих типів судом у тварин. Навіть у низьких дозах, при яких не відзначають високої захисної дії (з 0,35 мг/кг), значно збільшується тривалість життя тварин порівняно з контрольною групою, але не спостерігають дозозалежного характеру між цими величинами. Антагонізм між пропоксазепамом та бемегридом за умов in vivo з високою ймовірністю відбувається через різні місця зв’язування, що проявляється відсутністю дозозалежності між часом тривалості життя та дозою пропоксазепаму. Не визначено значущої різниці між часом виникнення окремих компонентів судом (міоклонічні чи тонічні) та їх кількістю в бемегриду і пікротоксину та їх гальмування пропоксазепамом. Висновки. Встановлено, що ЕД50 пропоксазепаму в даній моделі становить (0,96±0,12) мкмоль/кг. Із підвищенням його дози відмічають збільшення часу виникнення міоклонічних судом, що вказує на здатність сполуки підвищувати функціональну активність ГАМК-ергічної системи, блокованої бемегридом. При введенні відносно високих доз пропоксазепаму (>1,5 мг/кг) спостерігають ефективніше гальмування тонічних судом із майже повною репрезентацією судомного нападу у вигляді міоклонічного компонента. У дозі 4 мг/кг пропоксазепам повністю блокує розвиток цих судом. Вступление. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), ее агонисты и антагонисты не конкурируют с бенздиазепинами за места связывания, и их действие имеет место только в присутствии этой кислоты. Тот факт, что бенздиазепины облегчают протекание судорог, вызванных антагонистами, свидетельствует не только о сложности ГАМК-рецепторного комплекса, но и о тесном контакте его компонентов. Анальгетический и противосудорожный компоненты фармакологической активности нового алкоксипроизводного 1,4-бенздиазепина (пропоксазепама) предполагают его взаимодействие с ГАМКа-рецептором, которое отличается от мест связывания других бенздиазепинов. Цель исследования – провести фармакологическую оценку противосудорожного действия пропоксазепама по отношению к судорогам, вызванным бемегридом, для определения взаимодействия мест связывания соединений на ГАМКа рецепторном комплексе. Методы исследования. На модели судорог, индуцированных бемегридом (58 мг/кг, подкожно, через 0,5 ч после введения пропоксазепама), определяли противосудорожное действие пропоксазепама (после его внутрибрюшинного введения), оценивали время развития и количество отдельных типов судорог (миоклонические или тонические) и общее время длительности жизни животных. Результаты и обсуждение. Введение пропоксазепама увеличивает время развития отдельных типов судорог у животных. Даже в низких дозах, при которых не отмечают высокого защитного действия (с 0,35 мг/кг), значительно увеличивается длительность жизни животных в сравнении с контрольной группой, но не наблюдают дозозависимого характера между этими величинами. Антагонизм между пропоксазепамом и бемегридом в условиях in vivo с высокой вероятностью осуществляется через разные места связывания, что проявляется отсутствием дозозависимости между временем длительности жизни и дозой пропоксазепама. Не определено значимой разницы между временем возникновения отдельных компонентов судорог (миоклонические или тонические) и их количеством у бемегрида и пикротоксина и их подавления пропоксазепамом. Выводы. Установлено, что ЕД50 пропоксазепама в данной модели составляет (0,96±0,12) мкмоль/кг. С повышением его дозы отмечают увеличение времени возникновения миоклонических судорог, что указывает на способность соединения повышать функциональную активность ГАМК-эргической системы, блокированной бемегридом. При введении относительно высоких доз пропоксазепама (>1,5 мг/кг) наблюдают более эффективное торможение тонических судорог с почти полной репрезентацией судорожного приступа в виде миоклонического компонента. В дозе 4 мг/кг пропоксазепам полностью блокирует развитие этих судорог.

popup.nrat_date

2025-11-21