Інформація
Реєстраційний номер
0216U003545,
Назва роботи
Вивчення молекулярно-генетичних механізмів формування резистентності до терапії інгібіторами тирозинкіназ у хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію для обґрунтування шляхів її подолання
Керівник роботи
Дягіль Ірина Сергіївна, Мінченко Жанна Миколаївна,
Дата реєстрації
01-02-2016
Організація виконавець
Державна установа "Національний науковий центр радіаційної медицини Національної академії медичних наук України"
Опис
Об'єкт дослідження - хворі на хронічну мієлоїдну лейкемію, первинно та вторинно резистентні до терапії інгібіторами тирозинкіназ. Мета роботи - визначити основні молекулярно-генетичні механізми формування первинної та вторинної резистентності до терапії інгібіторами тирозинкіназ у хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію для обґрунтування шляхів її подолання і підвищення ефективності лікування. Методи дослідження - гематологічні, цитогенетичні, молекулярно-генетичні, імуногенетичні, культуральні та статистичні. Результати досліджень. Обстежено 154 хворих на ХМЛ. Серед них 102 - з первинною та 52 - з вторинною резистентністю до терапії іматинібом. Встановлено, що первинна резистентність реєструвалася переважно у хворих на ХМЛ з періодом передлікованності більше 6 місяців. Переважна більшість хворих із первинною та вторинною резистентністю мали проміжний та високий ступінь ризику за прогностичним індексом Sokal. У таких пацієнтів не вдалося досягнути повної цитогенетичної та великої молекулярної відповіді в очікуваний термін. У первинно резистентних пацієнтів при встановленні діагнозу в 10 % реєструвалися додаткові клональні хромосомні аномалії (переважно з додатковою Ph-хромосомою). Встановлено, що пацієнти з е14а2 транскриптом краще відповідали на терапію іматинібом. Для них була характерна краща безподійна виживаність, а також менший відсоток випадків розвитку вторинної резистентності. Хворі на ХМЛ, первинно та вторинно резистентні до терапії іматинібом, з маркерними мутаціями (G250E, Y253F/H, T315I, F359І) потребують заміни іматинібу на інгібітори тирозинкіназ ІІ покоління, або застосування аллогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Встановлений зв'язок тривалості періоду від встановлення діагнозу ХМЛ до початку терапії іматинібом на появу мутацій гену BCR/ABL1. У пацієнтів, що досягли великої молекулярної відповіді, вторинна резистентність розвивалася в більш пізні строки порівняно із пацієнтами, у яких реєструвалася тільки повна цитогенетична відповідь. Показано, що рівень BCR/ABL1 ? 0,1 % обумовлював високу вірогідність стабільної молекулярної ремісії протягом як найменш наступного року. Перевищення рівню BCR/ABL1 в 0,1 % збільшувало вірогідність втрати повної цитогенетичної відповіді. Виявлено, що у пацієнтів з ХМЛ, які в анамнезі мали радіаційний вплив, вторинна резистентність на терапію іматинібом розвивалася частіше порівняно з групою неопромінених пацієнтів. Встановлено, що у хворих на ХМЛ факультативним маркером ризику розвитку вторинної резистентності до терапії ІТК є алель HLA-DRB1*12. Носійство алелей HLA-А*68, HLA-В*15, HLA-В*40, DQB1*0304 та DQB1*0604 знижує ризик виникнення вторинної резистентності. Високі рівні прозапального ІЛ-8, протизапальних інтерлейкінів ІЛ-4 і ІЛ-10 та низькі концентрації ІЛ-2 і ІФН-гама сироватці периферичної крові на етапі діагностики ХМЛ підвищували ризик розвитку резистентності до терапії ІТК. У пацієнтів з вторинною резистентністю визначено підвищення концентрації протизапальних інтерлейкінів ІЛ-4 і ІЛ-10. У хворих на ХМЛ, резистентних до терапії іматинібом, виявлено високий проліферативний потенціал гемопоетичних та стромальних клітин кісткового мозку. Розроблено комплекс прогностичних факторів розвитку первинної та вторинної резистентності у хворих на ХМЛ. Запропоновані шляхи подолання первинної та вторинної резистентності та сформульовані рекомендації для підвищення ефективності таргетної терапії ІТК. Розроблено алгоритм молекулярного моніторингу хворих на ХМЛ з первинною та вторинною резистентністю.
Опис продукції
Спосіб прогнозування відповіді на таргетну терапію у хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію (ХМЛ), що включає прогнозування перебігу ХМЛ, який відрізняється тим, що на основі визначення імуноферментним методом концентрацій сироваткових інтерлейкіну-2 та інтерферону-гама в залежності від рівня елімінації Ph-позитивного пухлинного клону клітин кісткового мозку прогнозують відповідь на таргетну терапію Іматинібом Мезилатом хворих в хронічній фазі ХМЛ.