Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0225U003730, (0124U003513) , Науково-дослідна робота Назва роботи Подвійна дія на специфічні вразливості злоякісних клітин новими похідними тіосемікарбазону Назва етапу роботи Дослідження низхідних сигнальних шляхів р53 та індукції ЕР стресу за дії тіосемікарбазонів COTI-2, COTI-NMe2 та KP1550 у злоякісних клітинах з різним функціональним станом ТР53 Керівник роботи Стойка Ростислав Степанович, д.б.н. Дата реєстрації 09-08-2025 Організація виконавець Інститут біології клітини Національної академії наук України Опис роботи Проект скерований на розробку нових ефективних засобів і підходів до лікування раку шляхом направленої дії на дві основні пухлино-специфічні уразливості – аномально високої експресії мутантного білка p53 та імунологічної толерантності до раку. Для цього будуть використані нові похідні тіосемікарбазону – COTI-2, COTI-NMe2 та KP1550, які характеризуються унікальною подвійною дією на злоякісні клітини Опис етапу Досліджено часо-залежні зміни у експресії білків, залучених у ЕР стресі та апоптозі, у злоякісних клітинах раку прямої кишки з різним статусом ТР53 за дії новітніх α-N-гетероциклічних похідних тіосемікарбазонів. Продемонстровано, що базовим механізмом дії цих сполук є стрес ендоплазматичного ретикулуму, що проявляється за ранньою активацією фосфорильованої форми кінази ERK 1/2 уже на 6-у годину, та транскрипційного фактора eIF2a – на 12-у годину. Цей процес супроводжувався різким зростанням експресії білка-регулятора клітинного циклу p21Waf1/Cip1 вже на 6-у годину дії усіх досліджуваних речовин, що вказує на зупинку клітин у фазі G1 клітинного циклу. Нами не було виявлено змін у експресії білка Bax, тоді як незначне розщеплення білка PARP-1 проявлялося аж на 24 годину дії досліджуваних речовин. Все це вказує на слабку індукцію апоптозу низькими дозами тіосемікарбазонів у злоякісних клітинах. За допомогою флуоресцентної мікроскопії було виявлено масову вакуолізацію цитозолю клітин-мішеней за дії цих сполук, що є типовою ознакою ще однієї форми клітинної загибелі – параптозу. Цей процес відбувався незалежно від статусу ТР53 у досліджуваних клітинних лініях. Подальше збільшення концентрацій досліджуваних тіосемікарбазонів з 10 до 25 мкМ суттєво змінювало їх механізм дії. При цьому спостерігалося різке часо-залежне зростання продукції білка р53, яке було особливо вираженим у злоякісних клітинах з мутаціями цього гену. Цей феномен супроводжувався зниженням експресії безпосередньої мішені р53 – білка р21Waf1/Cip1, та ранньою появою розщепленої форми білка PARP-1 вже на 6-у годину дії у клітинах з мутаціями ТР53, що є типовою ознакою переходу клітини від зупинки клітинного циклу до апоптозу. Це вказує на «перемикання» між ЕР стресом і апоптозом за дії високих доз досліджуваних тіосемікарбазонів завдяки функціональній реактивації ними мутантної форми білка р53. Опис продукції Автори роботи Панчук Ростислав Русланович Скорохід Надія Романівна Додано в НРАТ 2025-08-09 Закрити