Search academic texts

Registration Number

0524U000131, Doctoral dissertation

Title

Mass spectrometric markers and molecular physical mechanisms of action of biologically active substances

Author

Vlada Pashynska, Кандидат фізико-математичних наук

popup.opponent Galina Dovbeshko
popup.opponent Iryna Doroshenko
popup.opponent Anna Shestopalova

Status

Доктор фізико-математичних наук, 03.00.02, Біофізика

Date

08-05-2024

Description

Пашинська В.А. Мас-спектрометричні маркери та молекулярно-фізичні механізми дії біологічно активних речовин. – Кваліфікаційна наукова праця, оформлена для наукової доповіді. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фізико-математичних наук за спеціальністю 03.00.02 «Біофізика» (фізико-математичні науки). – Фізико-технічний інститут низьких температур ім. Б.І. Вєркіна НАН України, Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна Міністерства освіти і науки України, Харків, 2023. Дисертація присвячена актуальній біофізичній проблемі встановлення молекулярно-фізичних механізмів процесів, які визначають дію біологічно активних речовин на біологічні системи. В роботі розвинуто один з перспективних методологічних підходів, що полягає у визначенні маркерів (індикаторів) біофізичних процесів на молекулярному рівні, зокрема, сучасними мас-спектрометричними методиками. Завдяки отриманим результатам у дисертації визначено молекулярно-фізичні механізми, що пов’язані з біологічною дією низки сполук лікарського призначення: протималярійних агентів артемізинінового ряду, протиінфекційних бісчетвертинних амонієвих сполук та рамноліпідів, протитуберкульозного антибіотика циклосерин, противірусного агенту тилорон, кардіопротекторного препарату флокалін; а також встановлено мас-спектрометричні маркери біологічно важливих молекулярно-фізичних процесів, що відбуваються за участю біологічно активних органічних компонентів атмосферних аерозолів (зокрема моносахаридних ангідридів, поліолів). Для групи протималярійних ліків, у роботі вперше на основі визначення мас-спектрометричних маркерів формування нековалентних комплексів молекул препаратів артемізинінового ряду з Fe(III)-гемом запропоновано фізичний механізм, пов’язаний із протималярійною дією цих агентів. У рамках встановлення молекулярно-фізичних основ показаної в ряді клінічних досліджень протипухлинної активності препаратів артемізинінового ряду, вперше експериментально доведено нековалентне комплексоутворення молекул артемізиніну та дигідроартемізиніну з азотистими основами нуклеїнових кислот: аденіном, цитозином та метилтиміном у полярному середовищі. Завдяки застосуванню комплексного підходу, що поєднує експериментальний метод мас-спектрометрії з іонізацією електророзпиленням та розрахунковий метод DFT, встановлено явище міжмолекулярної конкуренції між артемізиніновими агентами та молекулами препаратів, які належать до класу органічних кислот (аспірин та вітамін С) за нековалентне зв’язування з мембранними фосфоліпідами на прикладі дипальмітоїлфосфатидилхоліну. Встановлені конкурентні процеси вперше запропоновано в якості молекулярно-фізичних механізмів модифікації біологічної активності артемізинінових препаратів та аспірину або вітаміну С при їхньому одночасному застосуванні. При вивченні молекулярних механізмів модифікації біологічної дії протиінфекційних бісчетвертинних амонієвих агентів, уперше виявлено формування стабільних комплексів дикатіонів декаметоксину, етонію, тіонію з аспірином та конкуренцію лікарських сполук різних груп за нековалентне зв’язування з молекулами дипальмітоїлфосфатидилхоліну. В дисертації уперше встановлено специфічне нековалентне зв’язування між молекулами агенту тилорон та нуклеозидом уридином у полярному середовищі, що пропонується в якості молекулярно-фізичного механізму, пов’язаного з противірусною активністю тилорону. У напрямку дослідження серцево-судинних ліків, вперше, базуючись на результатах вивчення міжмолекулярної взаємодії винайденого в Україні кардіопротекторного агенту флокалін з рядом амінокислот, запропоновано фізичний механізм взаємодії препарату з АТФ-чутливим калієвим мембранним каналом. Застосування комплексу мас-спектрометричних методик та розрахункового методу AM1 для дослідження модельних систем, що містили бісчетвертинні амонієві сполуки (декаметоксин, етоній) у сольватному оточенні, дозволило визначити мас-спектрометричні маркери структурної стабільності цих протиінфекційних агентів та показати, що взаємодія дикатіонів цих сполук із компонентами сольватного оточення значно впливає на їхню структурну стабільність. В дисертації розроблена та валідована методика на основі методу ГХ/МС для визначення в складі нековалентних частинок атмосферних аерозолів біологічно активних органічних речовин, зокрема левоглюкозану та інших моносахаридних ангідридів. Завдяки використанню ГХ/МС методики вперше в зразках атмосферних аерозолів ідентифіковано раніше неописані складові – полярні органічні сполуки 2-метилтреїтол та 2-метилеритритол. Ключові слова: біологічно активні речовини, ліки, органічні складові атмосферних аерозолів, міжмолекулярна взаємодія, біомолекули-мішені, нековалентні комплекси, молекулярно-фізичні механізми біологічної дії, модуляція активності ліків, сольватація, м’якоіонізаційна мас-спектрометрія, газова хроматографія/мас-спектрометрія, мас-спектрометричні маркери, квантово-механічні розрахунки.