Search academic texts

Information × Registration Number 0825U001730, PhD dissertation Status Доктор філософії Date popup.evolution o Title Biological efficiency of multifunctional nanomaterials for a targeted delivery of traditional and experimental antitumor drugs Author Nadiia R. Skorokhyd, popup.head Rostyslav S. Stoika popup.opponent Ruslana Y. Iskra popup.opponent Sergiy M. Shulga popup.review Mykhailo V. Honchar popup.review Oleh V. Stasyk Description Особливу увагу у роботі приділено новим хіміотерапевтичним підходам для пригнічення росту пухлин із використанням традиційних та експериментальних протипухлинних засобів. Продемонстровано модулювання активності цих препаратів у складі нанорозмірних комплексів, що дозволяє долати набуту стійкість злоякісних клітин до хіміотерапії та зменшувати їхній токсичний вплив на клітини нормальних тканин. Проведена оцінка біосумісності досліджуваних наноматеріалів різної природи підтверджує їхній потенціал як ефективних носіїв для адресної доставки медикаментозних засобів. Проведені дослідження показали, що поєднання доксорубіцину (Dx) і ліпофільного цитопротекторного N-стеароїлетаноламіну (NSE) на одній нанорозмірній платформі (РС) дозволило в чотири рази зменшити негативні побічні ефекти протипухлинного препарату та підвищити його терапевтичну ефективність in vivo, сприяючи пригніченню росту лімфоми та лейкозу у мишей при зменшеній вдвічі терапевтичній дозі. Функціоналізація нанополімерного комплексу доксорубіцину NSE спричинила синергічний ефект, зумовлений ліпофільною природою NSE. Це забезпечує швидке проникнення препарату в клітини-мішені, ефективніше подолання набутої медикаментозної резистентності пухлин та прискорене ініціювання апоптозу. Застосування комплексу Dx-PC-NSE запускало активацію каспази-9 відбувалася із затримкою до 9 год, що може вказувати на модифікацію мітохондріального шляху. Водночас ефекторна каспаза-3 виявила значно вищу активність, що свідчить про залучення альтернативних сигнальних шляхів, зокрема рецептор-залежного каскаду. Через 12 год комплекс Dx-PC-NSE забезпечував повну активацію апоптозу, тоді як Dx і Dx-PC діяли менш ефективно. Дослідження активності нанокомпозитів з іммобілізованими Dx та NSE на експериментальній моделі у миші показало виражене дозозалежне підвищення терапевтичної активності Dx щодо лімфоми NK/Ly та лейкозу L1210 при використанні ко-іммобілізованого NSE. Отримані результати також вказують на важливу роль NSE у модуляції негативних побічних ефектів доксорубіцину in vivo. Наше дослідження було сфокусоване на берберині та його напівсинтетичних 9-O-модифікованих похідних як потенційних протипухлинних агентів. Їх застосування обмежене через низьку розчинність, що призводить до поганої біодоступності, швидкий метаболізм в організмі та недостатню селективність. Для покращення дії берберину та його структурно модифікованих похідних було здійснено їхню іммобілізацію на трьох різних гребенеподібних полімерних носіях. Створені нами нанокомпозити берберину та 9-О-октил-берберину на полімерних наноносіях характеризуються високою розчинністю і стабільністю у водному середовищі, рівномірним проникненням в пухлинні клітини та низькою токсичністю щодо здорових тканин та органів піддослідних мишей, при цьому зберігаючи ефективну терапевтичну активність щодо мишачої меланоми B16F10 дикого типу. Проведено порівняльне дослідження трьох розгалужених полімерних носіїв: 1) полі(ВЕП-ко-ГМА)-графт-мПЕГ; 2) полі(ВЕП-ко-ГМА)-графт-pEtOx; 3) полі(ПЕГМА-ко-ДММ), що містять ланки полі(етиленгліколь)-метилетилметакрилату (PEGMA) та диметилмалеату (ДММ). Вони показали високу біосумісність як in vitro, так і in vivo, не спричиняючи значної цитотоксичної дії in vitro навіть у високих концентраціях (>50 мкМ). Отримана сумарна доза цих полімерів в організмі тварин становила 664 мг/кг, що відповідає кількості полімерного носія, який містить 20 мг/кг іммобілізованого протипухлинного препарату, який не проявляв токсичної дії на піддослідні тварини. Оцінку потенційних побічних ефектів від дії нових полімерних носіїв на основі VEP-co-GMA та PEGMA-co-DMM in vivo проводили за допомогою аналізу морфо-фізіологічних та біохімічних показників у мишей лінії C57/Bl6. Найвищий потенціал біобезпеки виявив полімерний наноносій полі(ВЕП-ко-ГМА)-графт-pEtOx, який використовували як платформу для доставки експериментальних протипухлинних препаратів. Вивчено протипухлинну активність мінеральних наночастинок на основі оксиду феруму (ІІІ), функціоналізованих олеїновою кислотою і полі(етиленоксид)-блок-полі(ε-капролактоном). Ймовірний механізм цитотоксичності, спричиненої магнітними наночастинками mag.SLPs, зумовлений генерацією АФО, зокрема H₂O₂ та O₂⁻˙, які індукують клітинну загибель. Встановлено, що механізми клітинної загибелі включають як апоптоз, що супроводжується порушенням клітинного циклу та фрагментацією ДНК, так і некроз, підтверджений порушенням цілісності мембрани (забарвлення клітин пропідію йодидом, PI). Ключові слова: нанорозмірні носії, протипухлинні препарати, пухлині клітини, апоптоз, множинна медикаментозна резистентність, активні форми оксигену. Registration Date 2025-05-15 popup.nrat_date 2025-05-15 Close