Registration Number
0823U101824, PhD dissertation
Status
Доктор філософії
Date
06-12-2023
popup.evolution
o
Title
Morpho-functional characteristics of experimental paclitaxel-induced peripheral neuropathy under conditions of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate correction
Author
Mykola M. Ostrovskyi,
popup.head Sergiy B. Herashchenko
popup.opponent Oleksandr M. Hrabovyi
popup.opponent Karine S. Neporada
popup.review Serhii I. Holotiuk
popup.review Taras L. Kotyk
popup.rada
Ivano-Frankivsk national medical university
Description
Хіміопрепарат Паклітаксел використовують при лікуванні злоякісних пухлин різного походження. На жаль, у 80% пацієнтів після лікування ним розвивається дистальна сенсорна нейропатія. При цьому застосування нейропротекторних препаратів не дало бажаних результатів. Метою нашого дослідження стало встановлення закономірностей структурно-функціональних змін сідничого нерва щурів та його рухового і чутливого сегментарних центрів під впливом паклітакселу за умов корекції 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинатом (ГС). Експеримент проведено на 94 білих рандомбредних щурах-самцях масою 150-200 г. Дослідній і контрольній групі щурів вводили внутрішньоочеревинно хіміопрепарат Паклітаксел (Actavis, Румунія) у дозі 2 мг/кг маси тіла через одну добу чотири рази до досягнення дози 8 мг/кг. Після цього тварини були рандомізовані на 2 групи по 42 тварини у кожній. У дослідній групі щурам протягом наступних 10 діб вводили внутрішньоочеревинно 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинат у дозі 10 мг/кг маси тіла, попередньо розчинивши в 0,5 мл води для ін’єкцій. Тваринам контрольної групи внутрішньоочеревинно вводили воду для ін’єкцій в еквівалентному об’ємі протягом аналогічного терміну. Дослідження проводили на 1-у, 7-у, 14-у, 28-у, 60-у, 90-у та 120-у доби експерименту. Результати наших досліджень показали, що на фоні експериментальної паклітаксел-індукованої периферійної нейропатії (ПІПН) до 14-ї доби від початку введення ГС у сідничому нерві простежувалися внутрішньоклітинні регенераційні процеси. Зі збільшенням терміну експерименту до 28-60-ої доби у мієлінових нервових волокнах (МНВ) виявлялися збільшення нейрофіламентів і нейротрубочок, поява молодих мітохондрій, зменшення периаксонального набряку та відновлення структури мієлінової оболонки. У нейролемоцитах були присутні морфологічні ознаки підвищеного білкового синтезу та явища мієлінофагії. Регенераційно-відновні процеси в МНВ на 90-у-120-у доби призводили до відновлення метричних показників МНВ із наближенням до інтактних показників і були в рази меншими за відповідні показники при ПІПН. Позитивний нейромодулюючий вплив ГС на перебіг ПІПН ми побачили досліджуючи сегментарні центри сідничого нерва. Так, упродовж експерименту на фоні лікування ПІПН ГС в електронномікроскопічній картині клітин передніх рогів спинного мозку спостерігали активацію синтетичних процесів у нейронах, зростання активності гранулярної ендоплазматичної сітки, збільшення насиченості нейроплазми рибосомами і полірибосомами, стабільний стан мітохондрій та появу їхніх молодих форм, гіпертрофію комплексу Гольджі. Досліджуючи чутливі центри сідничого нерва у нейронах спинномозкових вузлів крижового відділу спинного мозку ми відмічали виражені внутрішньоклітинні регенераційні процеси: поява молодих розгалужених мітохондрій різних розмірів, форми і щільності; вогнищеве помірне ущільнення гіалоплазми з численними рибосомами; гіпертрофія комплексу Гольджі та цистерн гранулярної ендоплазматичної сітки. При застосуванні ГС для корекції нейротоксичних впливів паклітакселу ми спостерігали якісний позитивний вплив. При проведенні тесту фон Фрея механічний больовий поріг на 7-у добу експерименту був на 56,43% вище, у порівнянні з контролем, на 14-у добу – на 45,59% вище, а на 28-у добу – відрізнявся на 98,16%, у порівнянні з аналогічним показником у контрольній групі тварин. Оцінюючи результати тесту «гаряча пластинка» у тварин дослідної групи, встановлено зниження проявів термічної гіпералгезії на 39,60% на 7-у добу експерименту, а у терміні 14 діб –зниження проявів термічної гіпералгезії на 63,95%. Таким чином, отримані результати морфологічного аналізу сідничого нерва та його чутливого і рухового сегментарних центрів повністю узгоджуються з даними нейрофізіологічних досліджень і вказують на можливість використання ГС як ефективного нейропротектора при периферійній нейропатії, спричиненій паклітакселом. Уперше досліджено коригуючий вплив ГС на динаміку, глибину, зворотність і незворотність морфо-функціональних змін у сідничому нерві при експериментальній ПІПН. Уперше на основі комплексних методів дослідження отримано нові дані, що після введення ГС на фоні експериментальної ПІПН в СН спостерігається відновлення МНВ, яке перебігає 3 періодами: перший період (до 14-ї доби) характеризується сповільненням розвитку і перебігу ПІПН; другий період (28-60-а доби) проявляється вираженими регенераційними процесами у МНВ; третій період (90-120-а доби) призводить до поступового відновлення мієлоархітектоніки СН. Уперше визначено закономірності нейро-гліо-капілярно-стромальних взаємодій чутливого та рухового сегментарних центрів сідничого нерва у динаміці ПІПН при використанні в якості нейропротектора ГС.
Ключові слова: паклітаксел, тубулін, хіміотерапія, нейропатія, сідничий нерв, армадін, 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинат, спинномозковий вузол, спинний мозок, мотонейрони, регенерація нерва, мієлін, нейропротектор, нейротоксичний вплив. Галузь – медицина.
Registration Date
2023-12-15
popup.nrat_date
2023-12-15 / 2026-07-20
