Пошук академічних текстів

Реєстраційний номер

0823U101824, Дисертація доктора філософії

Назва роботи

Морфо-функціональна характеристика експериментальної паклітаксел-індукованої периферійної нейропатії за умов корекції 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинатом

Здобувач

Островський Микола Миколайович,

Керівник Геращенко Сергій Борисович
Опонент Грабовий Олександр Миколайович
Опонент Непорада Каріне Степанівна
Рецензент Голотюк Сергій Іванович
Рецензент Котик Тарас Любомирович

На здобуття

Доктор філософії, 222, Медицина

Дата захисту

06-12-2023

Опис

Хіміопрепарат Паклітаксел використовують при лікуванні злоякісних пухлин різного походження. На жаль, у 80% пацієнтів після лікування ним розвивається дистальна сенсорна нейропатія. При цьому застосування нейропротекторних препаратів не дало бажаних результатів. Метою нашого дослідження стало встановлення закономірностей структурно-функціональних змін сідничого нерва щурів та його рухового і чутливого сегментарних центрів під впливом паклітакселу за умов корекції 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинатом (ГС). Експеримент проведено на 94 білих рандомбредних щурах-самцях масою 150-200 г. Дослідній і контрольній групі щурів вводили внутрішньоочеревинно хіміопрепарат Паклітаксел (Actavis, Румунія) у дозі 2 мг/кг маси тіла через одну добу чотири рази до досягнення дози 8 мг/кг. Після цього тварини були рандомізовані на 2 групи по 42 тварини у кожній. У дослідній групі щурам протягом наступних 10 діб вводили внутрішньоочеревинно 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинат у дозі 10 мг/кг маси тіла, попередньо розчинивши в 0,5 мл води для ін’єкцій. Тваринам контрольної групи внутрішньоочеревинно вводили воду для ін’єкцій в еквівалентному об’ємі протягом аналогічного терміну. Дослідження проводили на 1-у, 7-у, 14-у, 28-у, 60-у, 90-у та 120-у доби експерименту. Результати наших досліджень показали, що на фоні експериментальної паклітаксел-індукованої периферійної нейропатії (ПІПН) до 14-ї доби від початку введення ГС у сідничому нерві простежувалися внутрішньоклітинні регенераційні процеси. Зі збільшенням терміну експерименту до 28-60-ої доби у мієлінових нервових волокнах (МНВ) виявлялися збільшення нейрофіламентів і нейротрубочок, поява молодих мітохондрій, зменшення периаксонального набряку та відновлення структури мієлінової оболонки. У нейролемоцитах були присутні морфологічні ознаки підвищеного білкового синтезу та явища мієлінофагії. Регенераційно-відновні процеси в МНВ на 90-у-120-у доби призводили до відновлення метричних показників МНВ із наближенням до інтактних показників і були в рази меншими за відповідні показники при ПІПН. Позитивний нейромодулюючий вплив ГС на перебіг ПІПН ми побачили досліджуючи сегментарні центри сідничого нерва. Так, упродовж експерименту на фоні лікування ПІПН ГС в електронномікроскопічній картині клітин передніх рогів спинного мозку спостерігали активацію синтетичних процесів у нейронах, зростання активності гранулярної ендоплазматичної сітки, збільшення насиченості нейроплазми рибосомами і полірибосомами, стабільний стан мітохондрій та появу їхніх молодих форм, гіпертрофію комплексу Гольджі. Досліджуючи чутливі центри сідничого нерва у нейронах спинномозкових вузлів крижового відділу спинного мозку ми відмічали виражені внутрішньоклітинні регенераційні процеси: поява молодих розгалужених мітохондрій різних розмірів, форми і щільності; вогнищеве помірне ущільнення гіалоплазми з численними рибосомами; гіпертрофія комплексу Гольджі та цистерн гранулярної ендоплазматичної сітки. При застосуванні ГС для корекції нейротоксичних впливів паклітакселу ми спостерігали якісний позитивний вплив. При проведенні тесту фон Фрея механічний больовий поріг на 7-у добу експерименту був на 56,43% вище, у порівнянні з контролем, на 14-у добу – на 45,59% вище, а на 28-у добу – відрізнявся на 98,16%, у порівнянні з аналогічним показником у контрольній групі тварин. Оцінюючи результати тесту «гаряча пластинка» у тварин дослідної групи, встановлено зниження проявів термічної гіпералгезії на 39,60% на 7-у добу експерименту, а у терміні 14 діб –зниження проявів термічної гіпералгезії на 63,95%. Таким чином, отримані результати морфологічного аналізу сідничого нерва та його чутливого і рухового сегментарних центрів повністю узгоджуються з даними нейрофізіологічних досліджень і вказують на можливість використання ГС як ефективного нейропротектора при периферійній нейропатії, спричиненій паклітакселом. Уперше досліджено коригуючий вплив ГС на динаміку, глибину, зворотність і незворотність морфо-функціональних змін у сідничому нерві при експериментальній ПІПН. Уперше на основі комплексних методів дослідження отримано нові дані, що після введення ГС на фоні експериментальної ПІПН в СН спостерігається відновлення МНВ, яке перебігає 3 періодами: перший період (до 14-ї доби) характеризується сповільненням розвитку і перебігу ПІПН; другий період (28-60-а доби) проявляється вираженими регенераційними процесами у МНВ; третій період (90-120-а доби) призводить до поступового відновлення мієлоархітектоніки СН. Уперше визначено закономірності нейро-гліо-капілярно-стромальних взаємодій чутливого та рухового сегментарних центрів сідничого нерва у динаміці ПІПН при використанні в якості нейропротектора ГС. Ключові слова: паклітаксел, тубулін, хіміотерапія, нейропатія, сідничий нерв, армадін, 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридину сукцинат, спинномозковий вузол, спинний мозок, мотонейрони, регенерація нерва, мієлін, нейропротектор, нейротоксичний вплив. Галузь – медицина.