Registration Number
0824U003048, PhD dissertation
Status
Доктор філософії
Date
08-10-2024
popup.evolution
.
Title
Photoinitiated transformations of pyrimidine-2(1H)-ones
Author
Oleh Lukianov,
popup.head Volodymyr A. Sukach
popup.opponent Vitaliy O. Chornous
popup.opponent Oleh B. Smolii
popup.review Petro P. Onysko
popup.review Oleksandr V. Borysov
popup.rada
Institute of Organic Chemistry NAS of Ukraine
Description
Дисертаційна робота присвячена розробці фотокаталітичних методів (аміно)алкілфункціоналізації заміщених піримідин-2(1Н)-онів, вивченню фотоциклізації 1-(2-(гет-)арилвініл)-піримідин-2(1H)-онів в похідні 4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-4-онів та дослідженню одержаних гетероциклічних сполук та продуктів їх постфункціоналізації як нових інгібіторів полі(АДФ-рибоза)полімераз і флуоресцентних матеріалів.
Розроблено регіоселективне пряме гідроаміноалкілування піримідин-2(1Н)-онів за положенням С-6 гетероциклу, що відкриває доступ до нових функціональних піримідинів Біджинеллі. Знайдено, що тетрафтороборат 10-(3,5-диметоксифеніл)-9-мезитил-1,3,6,8-тетраметоксиакридинію є ефективним органофотокаталізатором для редокс-нейтрального гідроаміноалкілування за типом реакції аза-Гізе, що з відповідними аміноалкілтрифтороборатами при опроміненні синім LED-світлом приводить до N-Boc-захищених похідних 4-аміноалкіл-3,4-дигідропіримідин-2(1H)-онів. Досліджено вплив замісників у 4-, 5- та 6- положеннях піримідинового циклу та природи вихідних алкілтрифтороборатів на процес приєднання радикальних інтермедіатів в фотокаталітичних умовах.
Запропоновано зручний загальний метод селективної алкіл-дериватизації піримідин-2(1H)-онів за схемою органофотокаталітичної реакції Мініші, що відкриває шлях до важкодоступних раніше 4,6-дизаміщених похідних піримідону. Метод ґрунтується на взаємодії стартових 6-незаміщених піримідин-2(1H)-онів з вторинними алкілтрифтороборатами в умовах фоторедокс каталізу у присутності солі персульфатної кислоти як окисника та органофотокаталізатора акридинієвого ряду. На прикладі модельної реакції знайдено оптимальні каталітичні умови, в яких відбувається регіоспецифічне радикальне СН-алкілування піримідонового кільця в положення 6 та досліджені синтетичні межі знайденого перетворення. На основі отриманих експериментальних даних запропоновано найбільш вірогідний механізм фотокаталітичної реакції Мініші з субстратами піримідонової будови.
Розширення мідь-каталітичного підходу до N1-алкенілювання піримідин-2(1Н)-онів та його оптимізація для застосування пінаколових естерів стирилборонових кислот дозволила провести синтез раніше невідомих N1-(2-(гет)арил)вінілпіримідин-2(1H)-онів, які були використані як субстрати для вивчення фотоініційованої циклізації за схемою реакції Малорі.
Знайдено підхід до синтезу похідних 2-трифторометилзаміщеної системи 4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону методом фотоциклізації N1-(2-(гет)арил)вінілпіримідин-2(1H)-онів в умовах опромінення синім світлом у присутності кисню повітря як окисника. На прикладі модельної реакції знайдено оптимальні умови, в яких відбувається ізомеризація вихідних транс-гетеростильбенів у відповідні цис-ізомери з подальшою фотоциклізацією, та вивчено вплив замісників в стирильному фрагменті на перебіг реакції. Показано, що N1-стирилзаміщені піримідони та продукти їх фотоциклізації проявляють флуоресцентні властивості. Отримані продукти є перспективними для подальшого дизайну нових конденсованих похідних з цінними фото-фізичними характеристиками для хімії матеріалів.
Виявлено, що ендоциклічний C=C зв'язок одержаних 6-амінометил-3,4-дигідропіримідин-2(1H)-онів піддається каталітичному стереоселективному гідруванню воднем, що приводить до утворення цінних будівельних блоків для медичної хімії цис-4-трифторометил-6-аміноалкіл-3,4,5,6-тетрагідропіримідин-2(1Н)-онів.
Вивчено внутрішньомолекулярну циклізацію продуктів органофотокаталітичного амінометилювання в біоперспективні N1-заміщені 4-(фтороалкіл)-3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діони. Встановлено, що в низькоосновному середовищі амінометилфункціоналізовані піримідони дають стабільні циклічні аміналі каркасної будови – етил-2,4,6-триазабіцикло[3.2.1]октан-8-карбоксилати, структуру яких було встановлено методом рентгеноструктурного дослідження.
Запропоновано альтернативний загальний підхід до синтезу 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діонових систем на основі легкодоступних похідних 2-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-4-іл)оцтових кислот. Знайдено, що обробка останніх дифенілфосфорилазидом в толуені в присутності триетиламіну приводить до цільових сполук внаслідок внутрішньомолекулярної циклізації проміжних ізоціанатів. Новий метод виявився ефективним для одержання як N1-алкілзаміщених, так і N1-арилзаміщених продуктів.
Досліджено інгібуючу активність похідних 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діону по відношенню до ізоформ полі(АДФ-рибоза) полімерази PARP-1 та PARP-2 з використанням флуорометричного та радіометричного методів. Доведено, що N1-арильний замісник має суттєве значення для селективності та високої активності до PARP-2.
Registration Date
2024-09-06
popup.nrat_date
2024-09-06 / 2026-07-02
