Реєстраційний номер
0824U003048, Дисертація доктора філософії
На здобуття
Доктор філософії
Дата захисту
08-10-2024
Статус
Захищена
Назва роботи
Фотоініційовані перетворення піримідин-2(1Н)-онів
Здобувач
Лук'янов Олег Олександрович,
Керівник Сукач Володимир Андрійович
Опонент Чорноус Віталій Олександрович
Опонент Смолій Олег Борисович
Рецензент Онисько Петро Петрович
Рецензент Борисов Олександр Володимирович
Установа, організація, у вченій раді якої відбудеться/відбувся захист
Інститут органічної хімії Національної академії наук України
Опис
Дисертаційна робота присвячена розробці фотокаталітичних методів (аміно)алкілфункціоналізації заміщених піримідин-2(1Н)-онів, вивченню фотоциклізації 1-(2-(гет-)арилвініл)-піримідин-2(1H)-онів в похідні 4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-4-онів та дослідженню одержаних гетероциклічних сполук та продуктів їх постфункціоналізації як нових інгібіторів полі(АДФ-рибоза)полімераз і флуоресцентних матеріалів.
Розроблено регіоселективне пряме гідроаміноалкілування піримідин-2(1Н)-онів за положенням С-6 гетероциклу, що відкриває доступ до нових функціональних піримідинів Біджинеллі. Знайдено, що тетрафтороборат 10-(3,5-диметоксифеніл)-9-мезитил-1,3,6,8-тетраметоксиакридинію є ефективним органофотокаталізатором для редокс-нейтрального гідроаміноалкілування за типом реакції аза-Гізе, що з відповідними аміноалкілтрифтороборатами при опроміненні синім LED-світлом приводить до N-Boc-захищених похідних 4-аміноалкіл-3,4-дигідропіримідин-2(1H)-онів. Досліджено вплив замісників у 4-, 5- та 6- положеннях піримідинового циклу та природи вихідних алкілтрифтороборатів на процес приєднання радикальних інтермедіатів в фотокаталітичних умовах.
Запропоновано зручний загальний метод селективної алкіл-дериватизації піримідин-2(1H)-онів за схемою органофотокаталітичної реакції Мініші, що відкриває шлях до важкодоступних раніше 4,6-дизаміщених похідних піримідону. Метод ґрунтується на взаємодії стартових 6-незаміщених піримідин-2(1H)-онів з вторинними алкілтрифтороборатами в умовах фоторедокс каталізу у присутності солі персульфатної кислоти як окисника та органофотокаталізатора акридинієвого ряду. На прикладі модельної реакції знайдено оптимальні каталітичні умови, в яких відбувається регіоспецифічне радикальне СН-алкілування піримідонового кільця в положення 6 та досліджені синтетичні межі знайденого перетворення. На основі отриманих експериментальних даних запропоновано найбільш вірогідний механізм фотокаталітичної реакції Мініші з субстратами піримідонової будови.
Розширення мідь-каталітичного підходу до N1-алкенілювання піримідин-2(1Н)-онів та його оптимізація для застосування пінаколових естерів стирилборонових кислот дозволила провести синтез раніше невідомих N1-(2-(гет)арил)вінілпіримідин-2(1H)-онів, які були використані як субстрати для вивчення фотоініційованої циклізації за схемою реакції Малорі.
Знайдено підхід до синтезу похідних 2-трифторометилзаміщеної системи 4H-піримідо[6,1-a]ізохінолін-4-ону методом фотоциклізації N1-(2-(гет)арил)вінілпіримідин-2(1H)-онів в умовах опромінення синім світлом у присутності кисню повітря як окисника. На прикладі модельної реакції знайдено оптимальні умови, в яких відбувається ізомеризація вихідних транс-гетеростильбенів у відповідні цис-ізомери з подальшою фотоциклізацією, та вивчено вплив замісників в стирильному фрагменті на перебіг реакції. Показано, що N1-стирилзаміщені піримідони та продукти їх фотоциклізації проявляють флуоресцентні властивості. Отримані продукти є перспективними для подальшого дизайну нових конденсованих похідних з цінними фото-фізичними характеристиками для хімії матеріалів.
Виявлено, що ендоциклічний C=C зв'язок одержаних 6-амінометил-3,4-дигідропіримідин-2(1H)-онів піддається каталітичному стереоселективному гідруванню воднем, що приводить до утворення цінних будівельних блоків для медичної хімії цис-4-трифторометил-6-аміноалкіл-3,4,5,6-тетрагідропіримідин-2(1Н)-онів.
Вивчено внутрішньомолекулярну циклізацію продуктів органофотокаталітичного амінометилювання в біоперспективні N1-заміщені 4-(фтороалкіл)-3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діони. Встановлено, що в низькоосновному середовищі амінометилфункціоналізовані піримідони дають стабільні циклічні аміналі каркасної будови – етил-2,4,6-триазабіцикло[3.2.1]октан-8-карбоксилати, структуру яких було встановлено методом рентгеноструктурного дослідження.
Запропоновано альтернативний загальний підхід до синтезу 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діонових систем на основі легкодоступних похідних 2-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-4-іл)оцтових кислот. Знайдено, що обробка останніх дифенілфосфорилазидом в толуені в присутності триетиламіну приводить до цільових сполук внаслідок внутрішньомолекулярної циклізації проміжних ізоціанатів. Новий метод виявився ефективним для одержання як N1-алкілзаміщених, так і N1-арилзаміщених продуктів.
Досліджено інгібуючу активність похідних 3,6,7,7a-тетрагідро-1H-піроло[3,4-d]піримідин-2,5-діону по відношенню до ізоформ полі(АДФ-рибоза) полімерази PARP-1 та PARP-2 з використанням флуорометричного та радіометричного методів. Доведено, що N1-арильний замісник має суттєве значення для селективності та високої активності до PARP-2.
Дата реєстрації
2024-09-06
Додано/оновлено в НРАТ
2024-09-06 / 2026-07-02
