Registration Number
0825U003319, PhD dissertation
Status
Доктор філософії
Date
05-08-2025
popup.evolution
o
Title
Synthesis and biological activity of some nitrogen-containing heterocycles with a dichloroacetate fragment in molecules.
Author
Liubomyr M. Havryshchuk,
popup.head Iryna O. Fedyak
popup.head Roman B. Lesyk
popup.opponent Сергій І. Коваленко
popup.opponent Hanna I. Severina
popup.review Lubov M. Grytsyk
popup.review Oleg S. Sambors'kyj
popup.rada
Ivano-Frankivsk national medical university
Description
Дисертація присвячена створенню нових нітрогеновмісних гетероциклічних сполук з моно- та дихлороацетатними фрагментами як потенційних протипухлинних агентів. Дослідження виконано у 2021–2025 роках на базі кафедр хімії, фармацевтичного аналізу та післядипломної освіти Івано-Франківського національного медичного університету; кафедр фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького; Інституту біології клітини НАН України.
Маркетингове дослідження лікарських засобів темозоломіду (L01AX03) та дакарбазину (L01AX04) групи L01AX «Інші алкілуючі агенти» в Україні виявило 100% імпортозалежність. Зареєстровано лише 5 торгових найменувань темозоломіду і 2 — дакарбазину, з яких реально представлені 3 (27,59%): Темомедак, Темодал (капсули), Дакарбазин Медак (порошок для інʼєкцій). Препарати частково доступні через Програму медичних гарантій і централізовані закупівлі, що підкреслює потребу в розробці вітчизняних аналогів із протипухлинною активністю.
Аналіз літератури засвідчив, що натрій дихлороацетат (НДХА) вивчається понад 45 років як активатор піруватдегідрогеназного комплексу з цитопротекторними властивостями. Його ефекти досліджуються при онкологічних, метаболічних і серцево-судинних захворюваннях, у тому числі в комбінації з іншими методами терапії.
У роботі розроблено методи синтезу серій 2-хлоро- та 2,2-дихлороацетамідів шляхом ацилювання похідних етиламінів, амінобензойних кислот, тіазолів і дигідропіразолів із використанням метилдихлороацетату, хлороацетилхлориду та дихлороацетилхлориду. Структури підтверджено за допомогою елементного аналізу, спектрів ЯМР (¹H, ¹³C) і рідинної хромато-мас-спектрометрії.
Застосовано міждисциплінарний підхід, що включає спрямований органічний синтез, фармацевтичний аналіз, in silico прогнозування (молекулярне моделювання, докінг, ADMET), квантово-хімічні розрахунки (DFT B3LYP/6-311G++(d,p)), SAR-аналіз і скринінг цитотоксичності in vitro (MTT-тест). Теоретично обґрунтовано та експериментально підтверджено зв’язок «структура – активність».
Встановлено, що 2-хлороацетаміди тіазолу, фенілтіазолу та бензотіазолу мають найвищу цитотоксичність щодо ліній Jurkat, MDA-MB-231, Ba/F3CALRins5, Ba/F3CALRdel52. Дихлороацетаміди виявили нижчу активність, що пояснюється геометрією перехідного стану та гідролітичною нестійкістю утворених кон’югатів.
Молекулярне моделювання показало, що кон’югати «глутатіон – хлороацетамід» мають підвищену спорідненість до глутатіон-S-трансферази порівняно з референтним кон’югатом «глутатіон – етакринова кислота», що свідчить про можливий механізм протипухлинної дії. Виявлено статистично значущий кореляційний зв’язок між результатами in silico та in vitro оцінки.
Ідентифіковано «сполуки-хіти» серед похідних тіазолу та дигідропіразолу, рекомендовані для подальшого вивчення як потенційні активні фармацевтичні інгредієнти з протираковою дією та низьким токсикометричним ризиком.
Ключові слова: хлороацетаміди, дихлороацетаміди, тіазоли, дигідропіразоли, скринінг цитотоксичності, протипухлинна активність, молекулярний докінг, інгібування глутатіон-S-трансферази, SAR-аналіз, квантово-хімічні DFT-розрахунки, ADMET-прогнозування, темозоломід, дакарбазин, фармацевтичний ринок України, L01AX.
Registration Date
2025-08-06
popup.nrat_date
2025-08-06 / 2026-07-02
