Registration Number
0825U004162, PhD dissertation
Status
Доктор філософії
Date
09-12-2025
popup.evolution
.
Title
Cardioprotective Properties of NO System Modulators after Prenatal Hypoxia (Experimental Study).
Author
Popazova Olena O.,
popup.head Oleg Y. Yadlovskyi
popup.head Igor P. Belenichev
popup.opponent Liudmyla Derymedvid
popup.opponent Oleksandr Y. Halkin
popup.review Valentyn M. Nepomniashchyi
popup.review Hanna M. Shaiakhmetova
popup.rada
Institute of Pharmacology and Toxicology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine
Description
Робота присвячена обґрунтуванню ефективності модуляторів системи оксиду азоту (NO) — L-аргініну, тіотриазоліну, ангіоліну та мілдронату — у корекції постгіпоксичних кардіоваскулярних порушень у нащадків щурів після перинатальної гіпоксії (ПГ).
ПГ моделювали у щурів внутрішньоочеревинним введенням натрію нітриту з 16 по 21 день вагітності. На 30-й та 60-й день життя, після ПГ та введення препаратів, досліджували функціональний стан серця, морфологічні зміни ендотеліоцитів судин серця. Підтвердженням ендотеліальної дисфункції у мікросудинах міокарда було зменшення площі ядер ендотеліальних клітин, що у 1-місячних щурів зменшилася на 42,6%, а у 2-місячних — на 43,4%.
Біохімічні, імуноферментні, ПЛР дослідження показали, що ПГ спричиняє глибокі порушення в системі NO: зниження експресії eNOS в сироватці крові на 55% через 1 місяць та eNOS мРНК — на 77% через 2 місяці, підвищення рівня індуцибельної NO-синтази (iNOS) у цитозолі вдвічі через 1 місяць, iNOS мРНК — у 6,9 рази через 2 місяці, зменшення біодоступності NO, активація нітрозативного стресу та зростання рівня нітротирозину у 5,5 рази. Виявлено зниження експресії теплошокового білка 70 кДа (HSP70) — у 5,6 рази через 1 місяць і в 3,44 рази через 2 місяці, а також пригнічення транскрипції фактору індукції гіпоксії-1α (HIF-1α) — на 79% і 61,1% відповідно.
Підвищувався рівень розчинного рецептора ендотеліального протеїну С (sEPCR) у 1,92 рази на 1-му та у 2,14 рази на 2-му місяці життя, знижувались рецепторна тирозинкіназа (Tie-2) на 42,3% та 37,9%, а та вміст VEGF-B на 28,1% і 35,2%. Значно зростала концентрація білка пригнічення пухлиногенезу 2 (ST2) у сироватці (у 6,28 та 3,63 рази відповідно).
Найефективнішим був ангіолін, який сприяв нормалізації електрофізіологічних параметрів серця: знижував парасимпатичну активність, відновлював функцію синусового вузла та покращував показники електричної систоли, підвищенню експресії eNOS у 3,74 рази, зниженню ST2 на 77%, зменшенню нітротирозину на 56,5%, збільшенню рівня HSP70 та підвищенню мРНК HIF-1. Ангіолін знижував рівень sEPCR на 34,7–53,3%, підвищував Tie-2 на 60,7–62,8%, VEGF-B — на 48,9–67,0%, і у 5,7–19 разів збільшував експресію генів VEGF та VEGF-B, стимулював активність антиоксидантних ферментів — супероксиддисмутази (Cu/ZnSOD), глутатіонпероксидази 1 та 4 (GPX1 та GPX4) та відновлював морфометричні параметри ендотеліальних клітин.
Тіотриазолін і L-аргінін з меншою ефективністю поліпшували стан NO-системи. Найменшу ефективність мав Мілдронат.
Тож ПГ призводить до стійких порушень нітрергічної регуляції, ангіогенезу та електрофізіології серця у нащадків. Експериментальна терапія модуляторами NO (ангіолін) частково або повністю нормалізує ці показники, показуючи високий кардіопротекторний потенціал у постгіпоксичних станах.
Вперше встановлено, що експериментальна ПГ асоціюється зі зменшенням продукції NO у міокарді внаслідок зниження активності та експресії eNOS та зменшення його біодоступності через пригнічення експресії антиоксидантних ферментів (СОД, GPX) і ендогенних факторів цитопротекції (HSP70, HIF-1). Це призводить до розвитку нітрозативного стресу, порушень роботи серця та формування ендотеліальної дисфункції. Виявлено кардіопротекторну дію модуляторів NO після ПГ завдяки покращенню електрофізіологічної активності серця, нормалізації вегетативної регуляції серцевої діяльності, зниженню рівня нітрозативного й оксидативного стресу, гальмуванню ендотеліальної дисфункції, відновленню функціональної активності нітроксидергічної системи міокарда, активації механізмів ендогенної цито- та кардіопротекції — як одразу після завершення експериментальної терапії, так і в більш віддалені терміни спостереження.
Практична значимість - теоретично обґрунтовано й експериментально підтверджено доцільність застосування L-аргініну, тіотриазоліну, мілдронату та, особливо, ангіоліну в комплексній терапії порушень серцево-судинної системи у новонароджених після перенесеної ПГ.
Впроваджено в навчальний процес і наукову діяльність на кафедрах біомедичного профілю 3х університетів.
Особистий внесок здобувача: патентний пошук, аналіз літератури, методи дослідження: моделювання ПГ, оцінка впливу засобів на електрофізіологічні, біохімічні та молекулярні показники стану ССС, біостатистика, аналіз результатів, написання роботи. З науковими керівниками здійснила аналіз та узагальнення отриманих результатів, оформила висновки дисертації. Авторка не запозичувала ідеї та/або результати роботи інших співавторів у сумісних публікаціях.
Результати дисертації доповідались на 6 конференціях з міжнародною участю (зокрема у Швейцарії)
Опубліковано 11 наукових робіт, у тому числі 5 наукових статей (у базі Scopus), 6 тез доповідей.
Ключові слова: пренатальна гіпоксія; оксидативний стрес; активні форми кисню; гістологічні дослідження; токсичність; варіабельність серцевого ритму; NO; експресія генів; фактор росту ендотелію судин; кардіопротекція; антиоксидантна система; ендотеліопротекція; серцево-судинна система.
Registration Date
2025-11-26
popup.nrat_date
2025-11-26 / 2026-07-01
