Реєстраційний номер
0825U004162, Дисертація доктора філософії
На здобуття
Доктор філософії
Дата захисту
09-12-2025
Статус
Захищена
Назва роботи
Кардіопротективні властивості модуляторів системи NO після пренатальної гіпоксії (Експериментальне дослідження). – кваліфікаційна наукова праця на правах рукопису.
Здобувач
Попазова Олена Олександрівна,
Керівник Ядловський Олег Євгенович
Керівник Беленічев Ігор Федорович
Опонент Деримедвідь Людмила Віталіївна
Опонент Галкін Олександр Юрійович
Рецензент Непомнящий Валентин Миколайович
Рецензент Шаяхметова Ганна Михайлівна
Установа, організація, у вченій раді якої відбудеться/відбувся захист
Державна установа "Інститут фармакології та токсикології" Національної академії медичних наук України
Опис
Робота присвячена обґрунтуванню ефективності модуляторів системи оксиду азоту (NO) — L-аргініну, тіотриазоліну, ангіоліну та мілдронату — у корекції постгіпоксичних кардіоваскулярних порушень у нащадків щурів після перинатальної гіпоксії (ПГ).
ПГ моделювали у щурів внутрішньоочеревинним введенням натрію нітриту з 16 по 21 день вагітності. На 30-й та 60-й день життя, після ПГ та введення препаратів, досліджували функціональний стан серця, морфологічні зміни ендотеліоцитів судин серця. Підтвердженням ендотеліальної дисфункції у мікросудинах міокарда було зменшення площі ядер ендотеліальних клітин, що у 1-місячних щурів зменшилася на 42,6%, а у 2-місячних — на 43,4%.
Біохімічні, імуноферментні, ПЛР дослідження показали, що ПГ спричиняє глибокі порушення в системі NO: зниження експресії eNOS в сироватці крові на 55% через 1 місяць та eNOS мРНК — на 77% через 2 місяці, підвищення рівня індуцибельної NO-синтази (iNOS) у цитозолі вдвічі через 1 місяць, iNOS мРНК — у 6,9 рази через 2 місяці, зменшення біодоступності NO, активація нітрозативного стресу та зростання рівня нітротирозину у 5,5 рази. Виявлено зниження експресії теплошокового білка 70 кДа (HSP70) — у 5,6 рази через 1 місяць і в 3,44 рази через 2 місяці, а також пригнічення транскрипції фактору індукції гіпоксії-1α (HIF-1α) — на 79% і 61,1% відповідно.
Підвищувався рівень розчинного рецептора ендотеліального протеїну С (sEPCR) у 1,92 рази на 1-му та у 2,14 рази на 2-му місяці життя, знижувались рецепторна тирозинкіназа (Tie-2) на 42,3% та 37,9%, а та вміст VEGF-B на 28,1% і 35,2%. Значно зростала концентрація білка пригнічення пухлиногенезу 2 (ST2) у сироватці (у 6,28 та 3,63 рази відповідно).
Найефективнішим був ангіолін, який сприяв нормалізації електрофізіологічних параметрів серця: знижував парасимпатичну активність, відновлював функцію синусового вузла та покращував показники електричної систоли, підвищенню експресії eNOS у 3,74 рази, зниженню ST2 на 77%, зменшенню нітротирозину на 56,5%, збільшенню рівня HSP70 та підвищенню мРНК HIF-1. Ангіолін знижував рівень sEPCR на 34,7–53,3%, підвищував Tie-2 на 60,7–62,8%, VEGF-B — на 48,9–67,0%, і у 5,7–19 разів збільшував експресію генів VEGF та VEGF-B, стимулював активність антиоксидантних ферментів — супероксиддисмутази (Cu/ZnSOD), глутатіонпероксидази 1 та 4 (GPX1 та GPX4) та відновлював морфометричні параметри ендотеліальних клітин.
Тіотриазолін і L-аргінін з меншою ефективністю поліпшували стан NO-системи. Найменшу ефективність мав Мілдронат.
Тож ПГ призводить до стійких порушень нітрергічної регуляції, ангіогенезу та електрофізіології серця у нащадків. Експериментальна терапія модуляторами NO (ангіолін) частково або повністю нормалізує ці показники, показуючи високий кардіопротекторний потенціал у постгіпоксичних станах.
Вперше встановлено, що експериментальна ПГ асоціюється зі зменшенням продукції NO у міокарді внаслідок зниження активності та експресії eNOS та зменшення його біодоступності через пригнічення експресії антиоксидантних ферментів (СОД, GPX) і ендогенних факторів цитопротекції (HSP70, HIF-1). Це призводить до розвитку нітрозативного стресу, порушень роботи серця та формування ендотеліальної дисфункції. Виявлено кардіопротекторну дію модуляторів NO після ПГ завдяки покращенню електрофізіологічної активності серця, нормалізації вегетативної регуляції серцевої діяльності, зниженню рівня нітрозативного й оксидативного стресу, гальмуванню ендотеліальної дисфункції, відновленню функціональної активності нітроксидергічної системи міокарда, активації механізмів ендогенної цито- та кардіопротекції — як одразу після завершення експериментальної терапії, так і в більш віддалені терміни спостереження.
Практична значимість - теоретично обґрунтовано й експериментально підтверджено доцільність застосування L-аргініну, тіотриазоліну, мілдронату та, особливо, ангіоліну в комплексній терапії порушень серцево-судинної системи у новонароджених після перенесеної ПГ.
Впроваджено в навчальний процес і наукову діяльність на кафедрах біомедичного профілю 3х університетів.
Особистий внесок здобувача: патентний пошук, аналіз літератури, методи дослідження: моделювання ПГ, оцінка впливу засобів на електрофізіологічні, біохімічні та молекулярні показники стану ССС, біостатистика, аналіз результатів, написання роботи. З науковими керівниками здійснила аналіз та узагальнення отриманих результатів, оформила висновки дисертації. Авторка не запозичувала ідеї та/або результати роботи інших співавторів у сумісних публікаціях.
Результати дисертації доповідались на 6 конференціях з міжнародною участю (зокрема у Швейцарії)
Опубліковано 11 наукових робіт, у тому числі 5 наукових статей (у базі Scopus), 6 тез доповідей.
Ключові слова: пренатальна гіпоксія; оксидативний стрес; активні форми кисню; гістологічні дослідження; токсичність; варіабельність серцевого ритму; NO; експресія генів; фактор росту ендотелію судин; кардіопротекція; антиоксидантна система; ендотеліопротекція; серцево-судинна система.
Дата реєстрації
2025-11-26
Додано/оновлено в НРАТ
2025-11-26 / 2026-07-01
