Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0224U032962, (0124U004174) , Науково-дослідна робота Назва роботи Дослідження структурних особливостей лейцил-тРНК синтетази Mycobacterium tuberculosis для мішень-спрямованого дизайну інгібіторів Назва етапу роботи Дослідження структурних особливостей лейцил-тРНК синтетази (ЛейРС) Mycobacterium tuberculosis за допомогою методу молекулярної динаміки та дизайн інгібіторів цього ензиму з використанням рецепторно-орієнтованого віртуального скринінгу Керівник роботи Ярмолюк Сергій Миколайович, Доктор хімічних наук Дата реєстрації 12-12-2024 Організація виконавець Інститут молекулярної біології і генетики Національної академії наук України Опис роботи Метою проєкту є дослідження структурних особливостей мікобактеріальної ЛейРС за допомогою методів молекулярної динаміки, сайт-спрямованого мутагенезу та кріоелектронної мікроскопії, а також розробка інгібіторів цього ензиму за допомогою рецепторно-орієнтованого та ліганд-орієнтованого підходів Опис етапу Проведено моделювання молекулярної динаміки комплексу ЛейРС M. tuberculosis із аналогом лейцил-аденілату протягом 20 нс за допомогою пакета програм GROMACS 4.5. За результатами розрахунків відібрано дві конформації аміноацил-тРНК синтетази для проведення молекулярного докінгу – на 2196 пс та 15816 пс, що характеризуються низькими значеннями суми електростатичної та Ван-дер-Ваальсової енергії комплексу. Здійснювали молекулярний докінг колекції сполук, що налічує 253 838 лігандів у синтетичний сайт відібраних конформацій ЛейРС M. tuberculosis, за допомогою пакета програм DOCK 4.0. Для тестування на інгібувальну активність щодо ЛейРС M. tuberculosis було відібрано 214 сполук. Одержано рекомбінантний аналог ЛейРС M. tuberculosis у препаративній кількості. У результаті біохімічного тестування сполук щодо рекомбінантного ензиму знайдено інгібітори мікобактеріальної ЛейРС серед похідних N-(5-бензил-тіазол-2-іл)-2-(4-феніл-1Н-тетразол-5-ілсульфаніл)-ацетаміду, що пригнічують активність фермента більше ніж на 90% при концентрації 100 µM. Для чотирьох найбільш активних сполук – N-[5-(2-(Хлоро-бензил)-тіазол-2-іл]-2-(4-феніл-1Н-тетразол-5-ілсульфаніл)-ацетаміду (сполука 1), N-(5-бензил-тіазол-2-іл)-2-(4-феніл-1Н-тетразол-5-ілсульфаніл)-ацетаміду (сполука 2), N-(5-бензил-тіазол-2-іл)-2-[4-(4-метокси-феніл)-1Н-тетразол-5-ілсульфаніл]-ацетаміду (сполука 3), N-[5-(2,6-дихлоро-бензил)-тіазол-2-іл]-2-(1-феніл-1Н-тетразол-5-ілсульфаніл)-ацетаміду (сполука 4) встановлювали значення ІС50, що склали відповідно 7,73 μМ, 28,07 μМ, 12,45 μМ та 13,39 μМ. Опис продукції Автори роботи Додано в НРАТ 2024-12-12 Закрити