Пошук академічних текстів

Реєстраційний номер

0425U000370, Кандидатська дисертація

На здобуття

Кандидат біологічних наук

Дата захисту

12-11-2025

Статус

Запланована

Назва роботи

Молекулярно-біологічні механізми модифікації функціонального стану орнітиндекарбоксилази при пухлинному процесі

Здобувач

Самойленко Олена Анатоліївна,

Керівник Ганусевич Ірина Іванівна
Опонент Телегєєв Генадій Дмитрович
Опонент Гарманчук Людмила Василівна

Опис

У дисертаційній роботі на основі результатів комплексних експериментальних досліджень in vivo визначено молекулярно-біологічні особливості регуляції функціонального стану орнітиндекарбоксилази (ОДК) при пухлинному рості за впливу синтетичних інгібіторів ензиму (α-дифторметилорнітин (ДФМО), нораргінін, метилгліоксаль-біс-гуанілгідразон (МГБГ), полігексаметиленгуанідин (ПМГ)). Встановлено, що протипухлинна дія цих сполук реалізується через зниження активності та вмісту ОДК у пухлинних клітинах, що супроводжується гальмуванням росту пухлини, зменшенням метастазування або зниженням кількості пухлинних клітин в асциті. Уперше встановлено, що протипухлинна дія синтетичних інгібіторів ОДК реалізується через гіперметилування генів odc1, oaz1, azin1, smox, sat1 та amd1, зниження активності або вмісту ОДК у пухлинних клітинах карциносаркоми Уокер (W-256), карциноми легені Льюїс (КЛЛ), лімфолейкозів L1210 і P388, зміні рівня експресії білків p50, p65, c-Myc, Bcl-xL, p53, а також активації РНКаз як фактора супресії трансляції ОДК. Показано, що поєднане застосування ДФМО та нораргініну зумовлює найвираженіше зниження активності ОДК – до 27 % від контрольного рівня – та досягає найвищого протипухлинного ефекту в моделі КЛЛ, що представлено у пригніченні росту пухлини на 50 % і значне зменшення об’єму метастазів. У моделі L1210 ця комбінація спричиняла зменшення вмісту ОДК у 10 разів і зниження кількості пухлинних клітин на 49 %. На відміну від цього, у моделі P388 зафіксовано нижчу чутливість до інгібіторів, що супроводжувалося збереженням високих рівнів експресії білків NF-κB (p50/p65) та зниженням вмісту c-Myc і Bcl-xL. Виявлено тісні обернені зв’язки між рівнями метилування ключових генів-регуляторів (odc1, sat1, smox) та активністю/вмістом ОДК у пухлинних клітинах, а також показниками пухлинної прогресії – об’ємом пухлини, кількістю пухлинних клітин і метастазів. Багатофакторний регресійний аналіз уперше засвідчив, що рівні метилування генів odc1, smox і amd1 є незалежними предикторами функціонального стану ОДК. При комбінованій дії ДФМО та нораргініну виявлено пригнічення активності ОДК за рахунок одночасного впливу на метаболізм ПА і епігенетичну регуляцію, перевершуючи за ефективністю інші комбінації досліджених інгібіторів. Отримані результати мають важливе практичне значення для розробки нових протипухлинних стратегій, спрямованих на модифікацію функціонального стану ОДК. Виявлені гени-регулятори метилування можуть бути використані як предиктори чутливості до терапії та мішені для молекулярно-спрямованих втручань.

Дата реєстрації

2025-11-13

Додано в НРАТ

2025-11-13