Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0212U001474, 0109U001355 , Науково-дослідна робота Назва роботи Розробка нових способів глікозамінидного синтезу та нових підходів до синтезу глікопептидів бактеріальної клітинної стінки Назва етапу роботи Керівник роботи Чирва Василь Якович, Дата реєстрації 07-02-2012 Організація виконавець Таврійський національний університет імені В.І. Вернадського Опис етапу Предмет дослідження - розробка ефективної синтетичної схеми для отримання глікопептидів, структурно аналогічних дисахарид-пептидного фрагменту бактеріальної клітинної стінки і препарату ГМДП, на основі нового економічного підходу до синтезу частково захищених похідних мурамовой кислоти і нового підходу до створення бета-(1->4)-глікозамінідного зв'язку; пошук нових високоефективних глікозил-донорних і глікозил-акцепторних реагентів, оптимальних умов глікозилювання. Мета дослідження - синтез олігосахаридних і дисахарид-пептидних фрагментів бактеріального пептидоглікану та їх аналогів з допомогою знову розробленої синтетичної схеми; синтез і вивчення реакційної здатності нових глікозил-донорів на основі 2-аміно-2-дезоксісахаров; вивчення умов активації глікозил-акцепторного компонента за допомогою міжфазного каталізу. Об'єктом досліджень є умови здійснення прямого селективного 4,6-О-бензиліденування вихідного N-ацетил-D-глюкозаміну; фактори, що впливають на стереоселектівность 1-О-бензилування похідних N-ацетил-D-глюкозаміну в умовах методу аномерного алкілування; фактори, що впливають на вихід цільового продукту і стереоселектівность глікозилювання гідроксильної групи при С-4 глюкопіранозного циклу в молекулах похідних N-ацетил-D-глюкозаміну; умови здійснення ефективного N-деблокування раніше синтезованого дисахаридного похідного, необхідного для отримання глікопептидів бактеріальної клітинної стінки та їх аналогів, реакції глікозидного синтезу в ряду 2-аміно- 2-дезоксисахаров; О-, N-глікозиди N-ацетилглюкозаміна, глюкозамінілоксісукцинімід. Проблеми, на вирішення яких спрямовано дослідження: мала економічність синтезу ключових похідних N-ацетил-D-глюкозаміну, що використовуються для отримання олігосахаридів і глікопептидів бактеріальної клітинної стінки та їх аналогів; низька ефективність і погана стереоселектівность глікозилювання 4-ОН групи в похідних N-ацетил- D-глюкозаміну; малі виходи реакцій, що використовуються для N-деблокування в N-Troc-похідних D-глюкозаміну; недостатня стерео-та регіоселективність глікозилювання глікозил-акцепторів, що активуються за допомогою основного каталізу. При проведенні синтетичних робіт використовуються стандартні і знову розроблені методи органічного синтезу, в тому числі методи хімії вуглеводів і пептидної хімії. Структура синтезованих і виділених речовин встановлюється з використанням ЯМР-спектроскопії та інших спектральних і хіміко-аналітичних методів. При визначенні біологічної активності виділених і синтезованих препаратів застосовані стандартні біохімічні методи. В результаті проведеної роботи запропоновано новий спосіб синтезу захищених похідних мурамової кислоти на основі розробленого нами методу прямого 4,6-О-бензиліденування N-ацетил-D-глюкозаміну та методики стереоселектівного 1,2-транс-1-О-бензилування частково захищених похідних D-глюкозаміну, висока ефективність якого забезпечується за рахунок того, що цільова речовина синтезується за скороченою синтетичною схемою без використання захисних груп. Вивчено залежність стереоселективності аномерного алкілування похідних D-глюкозаміну від природи катіона лужного металу в проміжному аномерному алкоголяті і встановлено, що при зміні природи катіона від літію до калію відбувається зміна стереоселективності 1-О-бензилування від переважного утворення 1,2-транс-глікозідованих похідних N-ацетил-D-глюкозаміну до переважного утворення 1,2-цис-глікозідованих похідних, причому додаткове збільшення 1,2-цис-селективності спостерігалося при комплексоутворенні іонів калію за допомогою краун-ефіру 18к6. Отримані результати були пояснені за допомогою постулату Хеммонда та принципу Кертіна-Гаммета. Запропоновано нову синтетичну схему для отримання важкодоступних олігосахаридних похідних з бета-(1->4)-глікозамінидним зв'язком та їх аналогів, в тому числі глікопептидів бактеріальної клітинної стінки. Висока ефективність розробленої схеми забезпечується за рахунок підвищеної реакційноздатністю запропонованого нами глікозилюючого агенту - 2-(2,2,2-трихлороетокси)-(3,4,6-три-О-ацетил-1,2-дидезокси-альфа-D-глюкопірано)-[2,1-d]-2-оксазоліну, його 1,2-транс-стереоселектівності, а також за рахунок можливості здійснення глікозидного синтезу в дуже м'яких умовах - при кімнатній температурі і в нейтральному середовищі. Здійснено синтез нових глікозидів мурамоїлдипептиду з агліконами аліциклічної природи, що відрізняються конфігурацією глікозидного центру. Для сполук бета-циклогексилметил, бета-циклогексилетил-МДП, показаний високий протективний ефект до внутрічеревинного зараження мишей S. aureus. Встановлено, що альфа-аномери N-ацетилглюкозаміну з порівнянними виходами утворюються при взаємодії альфа-D-глюкозамінілхлорида з циклічними спиртами в присутності йодиду ртуті(II) при нагріванні або при використанні системи хлорид цинку / четвертинні амонійні солі, що активує, при кімнатній температурі. Вперше встановлено, що проведення реакції спирту з альфа-D-глюкозамінілхлоридом в системі "хлорид цинку - сопромотор" при кип'ятінні переважно утворюються бета-глікозиди. Опис продукції Запропоновано новий спосіб синтезу захищених похідних мурамової кислоти на основі розробленого нами методу прямого 4,6-О-бензіліденування N-ацетил-D-глюкозаміну та методики стереоселективного 1,2-транс-1-О-бензилювання частково захищених похідних D-глюкозаміну, висока ефективність якого забезпечується за рахунок того, що цільова речовина синтезується за скороченою синтетичної схемою без використання захисних груп. Вивчено залежність стереоселективності аномерного алкілування похідних D-глюкозаміну від природи катіона лужного металу в проміжному аномерному алкоголяті і встановлено, що при зміні природи катіона від літію до калію відбувається зміна стереоселектівності 1-О-бензилювання від переважного утворення 1,2-транс-глікозидованих похідних N -ацетил-D-глюкозаміну до переважного утворення 1,2-цис-глікозидованих похідних, причому додаткове збільшення 1,2-цис-селективності спостерігалося при комплексоутворенні іонів калію за допомогою краун-ефіру 18к6. Отримані результати були пояснені за допомогою постул Автори роботи Астраханцева Ганна Олександівна Зайцев Георгій Павлович Земляков Сергій Олександрович Какаян Олена Серкисівна Пєртєль Сергій Степанович Цикалова Вікторія Миколаївна Чупахіна Тетяна Олександрівна Щербакова Валентина Анатоліївна Додано в НРАТ 2020-04-02 Закрити