Пошук академічних текстів

Реєстраційний номер

0215U003219, 0113U002315 , Науково-дослідна робота

Назва роботи

Вивчення молекулярно-генетичних механізмів формування резистентності до терапії інгібіторами тирозинкіназ у хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію для обґрунтування шляхів її подолання

Назва етапу роботи

Керівник роботи

Дягіль Ірина Сергіївна, Мінченко Жанна Миколаївна,

Дата реєстрації

21-01-2015

Організація виконавець

Державна установа "Національний науковий центр радіаційної медицини Національної академії медичних наук України"

Опис етапу

Об'єкт дослідження - хворі на хронічну мієлоїдну лейкемію, вторинно резистентні до терапії інгібіторами тирозинкіназ. Мета роботи - визначити особливості клінічного перебігу захворювання та цитогенетичні, молекулярно-генетичні, морфофункціональні, імуногенетичні характеристики пухлинного клону у хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію, які втратили відповідь на терапію на різних етапах лікування інгібіторами тирозинкіназ. Методи дослідження - гематологічні, цитогенетичні, молекулярно-генетичні, імуногенетичні, культуральні та статистичні. Результати досліджень. Обстежено 52 хворих на ХМЛ, вторинно резистентних до терапії іматинібом. Також обстежено 20 пацієнтів з ХМЛ, які зазнали дії іонізуючого випромінювання внаслідок аварії на ЧАЕС. Було виявлено, що при розвитку вторинної резистентності до терапії іматинібом у хворих на ХМЛ характерним є наявність проміжного та високого прогностичного індексу Сокал. На момент встановлення діагнозу у пацієнтів із групи обстеження не було виявлено додаткових специфічних порушень каріотипу, проте вірогідно частіше мала місце експресія b2a2 BCR/ABL транскрипту. Переважна більшість пацієнтів досліджуваної групи мала субоптимальну відповідь на терапію іматинібом. Встановлено, що у таких пацієнтів ризик розвитку вторинної резистентності збільшувався після 24 міс. терапії іматинібом. У пацієнтів, що досягли великої молекулярної відповіді, вторинна резистентність розвивалася в більш піздні строки порівняно із пацієнтами, у яких реєструвалася тільки повна цитогенетична відповідь. Показано, що рівень BCR/ABL?0,1% обумовлював високу вірогідність стабільної молекулярної ремісії протягом як найменш наступного року. Перевищення рівню в 0,1% збільшувало вірогідність втрати повної цитогенетичної відповіді. Встановлено, що у хворих на ХМЛ, вторинно резистентних до терапії іматинібом, переважали мутації, які обумовлювали таку резистентність. Виявлено, що у пацієнтів з ХМЛ, які в анамнезі мали радіаційний вплив, вторинна резистентність на терапію іматинібом розвивалася частіше порівняно з групою неопромінених пацієнтів з ХМЛ і становила 25%. Показано, що у хворих на ХМЛ розвиток вторинної резистентності до терапії ІТК достовірно асоціювався з наявністю у генотипі наряду з патологічним транскриптом b2a2, імуногенетичних маркерів HLA-DRB1*12 та DRB1*11, при одночасному вірогідному зниженні поширеності алелей HLA-А*03, HLA-В*15 та DQB1*0604. Показано, що при втраті цитогенетичної відповіді на терапію іматинібом, відбувалося значне підвищення концентрації протизапальних інтерлейкінів ІЛ-4 і ІЛ-10 в 2,2 і в 2,5 рази відповідно. У пацієнтів з ХМЛ, вторинно резистентних до терапії іматинібом, встановлено підвищену ефективність колонієутворення клітинами-попередниками та збільшення кількості великих кластерів, що утворювалися в результаті культивування. За результатами проведених досліджень визначено спектр клінічних, морфофункціональних, цитогенетичних, молекулярно-генетичних, імуногенетичних характеристик пухлинного клону у пацієнтів з ХМЛ, що обумовлює формування вторинної резистентності на лікування інгібіторами тирозинкіназ, а саме: проміжний та високий прогностичний індекс Сокал, експресія b2a2 BCR/ABL транскрипту, відсутність повної цитогенетичної відповіді на 6-й міс. терапії іматинібом та великої молекулярної відповіді на 12 міс. терапії, поява мутацій, підвищена концентрація інтерлейкінів ІЛ-4 і ІЛ-10, збереження високої проліферативної активності гемопоетичних клітин, відсутність в генотипі алелей HLA-А*03, HLA-В*15, та DQB1*0604 та наявність алелей HLA-DRB1*12 та DRB1*11.

Опис продукції

Виділено клінічні, цитогенетичні, молекулярно-генетичні та імуногенетичні фактори, які обумовлюють формування вторинної резистентності до терапії інгібіторами тирозинкіназ у хворих на ХМЛ.

Автори роботи

Балан Валентина Володимирівна
Дмитренко Ірина Віталіївна
Дмитренко Олена Олександрівна
Любарець Тетяна Федорівна
Малінкіна Тетяна Володимирівна
Федоренко Віра Григорівна
Шляхтиченко Тетяна Юрівна
Шолойко Валентина Василівна

Додано в НРАТ

2020-04-02