Реєстраційний номер
0216U001755,
0113U001516
, Науково-дослідна робота
Назва роботи
Дослідження особливостей взаємодій антимікробних пептидів з мішенями
Назва етапу роботи
Керівник роботи
Лісняк Юрій Володимирович,
Дата реєстрації
06-04-2016
Організація виконавець
Державна установа "Інститут мікробіології та імунології ім. І.І. Мечникова НАМН України"
Опис етапу
Мета НДР: з'ясування особливостей міжмолекулярних взаємодій антимікробних пептидів із біомішенями для виявлення ключових структурних характеристик їх молекул, якими обумовлюється терапевтична ефективність групи пептидних антибіотиків. Завдання НДР: дослідити ліганд-рецепторні взаємодії поліміксину з його трьома клітинними мішенями: ліпополісахаридним компонентом зовнішньої мембрани грам-негативної бактерії, ліпідом А; з фосфоліпідами внутрішньої мембрани грам-негативної бактерії та з поверхневим рецептором епітелію проксимальних канальців нирки людини, мегаліном; виявити структурні характеристики молекул поліміксинів, обумовлюють їх антимікробну активність та їх нефротоксичність. Об'єкти дослідження: комплекси поліміксину та його похідних з ліпідом А; комплекси поліміксину з додецилфосфохоліновими та додецилсульфат натрієвими міцелами, з фосфатиділхоліновими та фосфатиділетаноламіновими бішаровими мембранами; комплекси поліміксину з ліганд-зв'язуючими доменами рецептору ліпопротеїнів низької щільності (LDLR). Предмет дослідження: міжмолекулярні взаємодії та особливості зв'язування поліміксину В з ліпідом А, з модельними мембранами та з мегаліном; структурні аспекти протимікробної та нефротоксичної дії поліміксинів. Методи дослідження: методи біоінформатики та молекулярного моделювання: мінімізація, симульований відпал, докінг ліганду у рецептор, молекулярна динаміка. Результати НДР: Показана вирішальна роль залишків діамінобутанової кислоти (Dab) в положеннях 1, 3, 5, 8 та 9 поліміксину у його зв'язуванні з ліпідом А. Взаємодія пептиду з міцелою додецилсульфат натрію (ДСН) або ліпідним бішаром цвіттеріонного фосфатиділетаноламіну (ФЕА), - міметиками мембрани грам-негативних бактерій, - відбувається за рахунок електростатичних взаємодій та/або взаємодій водневого зв'язування його протонованих і полярних груп з зарядженими і полярними групами ДСН міцели або полярними групами ФЕА ліпідного шару. Взаємодія пептиду з міцелою цвіттеріонного додецилфосфохоліну (ДФХ) і з ліпідним бішаром цвіттеріонного фосфатиділхоліну (ФХ), - міметиками клітинної мембрани еритроцитів людини, - відбувається за рахунок гідрофобних взаємодій Phe, Leu і метилоктаноїлу. Зв'язування поліміксину з ФЕА мембраною є сильнішим, ніж з ФХ мембраною. Показана можливість утворення стабільного комплексу поліміксину В з ліганд-зв'язуючими повторами мегаліну за універсальним механізмом зв'язування катіонних лігандів ліганд-зв'язуючими повторами рецепторів LDLR-сімейства. Показано, що взаємодія поліміксину з мегаліном є сильнішою, ніж у його NAB-похідної. Виявлені структурні передумови відмінностей цих взаємодій.
Опис продукції
Методами молекулярного моделювання досліджені особливості просторової структури похідних поліміксину та їх взаємодії з модельними мішенями на клітинній мембрані. Досліджений характер залежності між активністю та молекулярною структурою похідних поліміксину. Встановлений синергізм дії поліміксинів М і В з іміпенемом по відношенню до карбапенем-резистентних штамів P.aeruginosa.
Автори роботи
Лісняк Ю.В.
Носальська Т.М.
Додано/оновлено в НРАТ
2020-04-02
