Реєстраційний номер
0216U006329,
0116U005365
, Науково-дослідна робота
Назва роботи
Пошук нових потенційних протипухлинних засобів серед гетероциклічних похідних, що вміщують тіазолідиноновий фрагмент у молекулі
Назва етапу роботи
Керівник роботи
Зеліско Наталія Іванівна,
Дата реєстрації
08-12-2016
Організація виконавець
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
Опис етапу
Мета роботи -синтез гетероциклічних похідних, що вміщують тіазолідиноновий фрагмент у молекулі та пошук серед них високоактивних та малотоксичних сполук як потенційних кандидатів протипухлинних засобів. Об'єкти дослідження - похідні тіопірано[2,3-d]тіазолу, реакції [2+4]-циклоконденсації, гетероциклізації, тіонування, ацилювання- гетеро-Дільса-Альдера, тандемні реакції. Методи дослідження: органічний синтез, спектроскопія ЯМР, хромато-мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз, елементний аналіз, МТТ тест, фармакологічний скринінг in vitro. Показано, що [4+2]-циклоконденсації, а також тандемні реакції ацилювання-гетеро-Дільса-Альдера є ефективними підходами до синтезу похідних тіопірано[2,3-d]тіазолу, що дозволило одержати ряд нових сполук, встановити їх будову, вивчити фізико-хімічні параметри та протипухлинну активність. 5-Ариліден-4-тіоксо-2-тіазолідинони вступають в реакцію гетеро-Дільса-Альдера з транс-аконітовою кислотою зі спонтанним декарбоксилюванням, що дозволило одержати серію rel-(6R,7R)-7-арил-6-карбоксиметилен-2-оксо-3,5,6,7-тетрагідро-2H-тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-6-карбонових кислот та поліциклічних хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазолів. Опрацьовано також альтернативні шляхи одержання наведених сполук. Показано, що поліциклічна 2-(2,6-діоксо-3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено[4',3':4,5]тіопірано[2,3-d]тіазол-5-іл)-оцтова кислота є реагентом для синтезу гетероциклів в реакціях з розкриттям хроменового циклу. При дослідженні протипухлинної активності in vitro встановлено, що сполука 5 володіє найбільш вираженою токсичністю щодо пухлинних клітин лейкозного походження: середній індекс цитотоксичності речовин ІC50 становить 33,5 мкМ. Pечовина 26 (ІC50 становить 1,3 мкМ) та 9d (ІC50 становить 3,9 мкМ) володіють найбільш вираженою токсичністю щодо пухлинних клітин лейкозного походження. Також Сполука 9d є перспективною речовиною для лікування злоякісних гліом. Сполуки 26 і 9d викликають індукцію апоптозу, що опосередковується незворотніми змінами мітохондрій та ендоплазматичного ретикулуму клітини. Також встановлено, що речовини 26 і 9d пригнічують поділ клітин в G1 фазі клітинного циклу.
Опис продукції
У результаті провеленої роботи розроблено оптимальні методи синтезу та здійснено синтез 50 конденсованих та неконденсованих похідних 2-тіазолідинону. При дослідженні протипухлинної активності 29 речовин in vitro встановлено, що сполука 5 володіє найбільш вираженою токсичністю щодо пухлинних клітин лейкозного походження. (Z)-5-[5-(4-Хлорофеніл)-3-(нафтален-2-іл)-4,5-дигідропіразол-1-ілметилен]-4-тіоксотіазолідин-2-он та 10-хлоро-5-метил-2,6-діоксо-3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено [4?,3?:4,5] тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-5-карбонова кислота володіють найбільш вираженою токсичністю щодо пухлинних клітин лейкозного походження, викликають індукцію апоптозу, що опосередковується незворотніми змінами мітохондрій та ендоплазматичного ретикулуму клітини, а також пригнічують поділ клітин в G1 фазі клітинного циклу. Також встановлено, що 10-хлоро-5-метил-2,6-діоксо-3,5a,6,11b-тетрагідро-2H,5H-хромено [4',3':4,5] тіопірано[2,3-d][1,3]тіазол-5-карбонова кислота є перспективною речовиною для лікування злоякісних глі
Автори роботи
Грабовий Петро Васильович
Зеліско Наталія Іванівна
Фінюк Наталія Степанівна
Додано/оновлено в НРАТ
2020-04-02
