Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0220U000125, 0118U005323 , Науково-дослідна робота Назва роботи Розроблення прототипів протиепілептичних лікарських засобів - модуляторів гальмівної системи мозку. Назва етапу роботи Керівник роботи Максимюк Олександр Петрович, Дата реєстрації 16-01-2020 Організація виконавець Інститут фізіології ім. О. О. Богомольця НАН України Опис етапу Проведене дослідження, присвячене оптимізації конформаційно-керованих гетероциклічних ортоамінокетонів як потенційних модуляторів рецепторів ГАМКА. Об'єкт дослідження: модулятори ГАМКА каналів як потенційні засоби впливу на патологічну синхронізацію нейронних мереж головного мозку, котрі лежать в основі епілептичних нападів різної етіології. Мета: створення та проведення циклу доклінічних досліджень серії нових хімічних сполук, що можуть бути використані для розробки інноваційних протиепілептичних фармакологічних засобів нового покоління. Для оцінки конформаційного профілю були використані набір засобів in silico, а саме стекінг та молекулярна динаміка разом з ab initio гетероциклічних ортоамінокетонів у водному розчині та під час зв'язування з рецептором ГАМКА. Розроблено методики синтезу нових органічних сполук з класу гетероциклічних ортоамінокетонів - потенційних модуляторів ГАМКА рецепторів. З використанням електрофізіологічного методу вимірювання досліджено 25 сполук та визначено 15 активних хемотипів. Решта сполук не проявили активності у концентрації 100 мкМ. Усі активні молекули не виказували ознак цитотоксичної дії на нейрони, зрізи мозку щурів у концентрації 100 мкМ, а також при інтракраніальному введенні до шлуночків головного мозку експериментальних тварин (ін'єкція 3 мкл 100 мкМ розчину сполук). Було досліджено антиепілептичний потенціал найбільш активних речовин. Результати тесту на розчинність вказують на помірну (4 сполуки) або дуже хорошу (4 сполуки) розчинність. Здійснено хімічну оптимізацію активних сполук гетероциклічних ортоамінокетонів. Синтезовані сполуки охарактеризовано методами хроматомасспектрометрії та ЯМР-спектроскопії, частково - елементного аналізу і визначено, що їх чистота перебуває на рівні 98%. Загалом синтезовано та ресинтезовано 70 хімічних сполук. Досліджено антиепілептичний потенціал найбільш активних речовин in vivo у каїнатній моделі епілепсії. Аплікація каїнової кислоти на зону СА1 гіпокампу викликала електрографічну, епілептичну активність у щурів. Введення Z37377-3554 у гіпокамп тварини не привело до зниження амплітуди та частоти електрографічних корелятів епілептичної активності. Введення речовин Z76305-5070, Z5798-5362, Z76305-5064 привело до суттєвого зниження амплітуди та частоти електрографічних корелятів епілептичної активності. Набільшу активність за результатами всіх проведених тестів проявила сполука Z76305-5064. Складено лабораторні регламенти отримання та акти про виготовлення дослідних партій сполук-кандидатів у лікарські засоби. Результати доклінічних досліджень 3 сполук (Z76305-5070, Z5798-5362, Z76305-5064) вказують на те, що цей клас хімічних сполук є перспективним для розробки новітніх протиепілептичними лікарських засобів. Опис продукції Фізико-хімічні і ADME/Tox характеристики оптимізованих активних сполук-кандидатів у лікарські засоби.Здійснено хімічну оптимізацію активних сполук гетероциклічних ортоамінокетонів. Складено лабораторні регламенти отримання та акти про виготовлення дослідних партій сполук-кандидатів у лікарські засоби.Визначено терапевтичні і фармакологічні характеристики 8 оптимізованих активних сполук-кандидатів у лікарські засоби - на різних моделях епілепсії in vivo. Отримані результати доклінічних досліджень 3 сполук. Отримані результати обґрунтовано в науково-технічному звіті за етап та остаточному звіті. Автори роботи Єгорова Олена Володимирівна Ісаєв Дмитро Сергійович Кришталь Олег Олександрович Хмиз Володимир Васильович Чернінський Андрій Олександрович Додано в НРАТ 2020-04-02 Закрити