Реєстраційний номер
0221U106084,
0120U104795
, Науково-дослідна робота
Назва роботи
Сайт-спрямований мутагенез як інноваційний підхід для дослідження механізмів виникнення та подолання резистентності Mycobacterium tuberculosis до антибіотиків
Назва етапу роботи
Керівник роботи
Ярмолюк Сергій Миколайович, Доктор хімічних наук
Дата реєстрації
11-10-2021
Організація виконавець
Інститут молекулярної біології і генетики Національної академії наук України
Опис етапу
Вперше побудовано модель штучної нейронної мережі та баєсові моделі для вибірки потенційних інгібіторів МетРС M. tuberculosis. ROC-скор для нейронної мережі становив 0,74, для баєсових моделей – 0,78 та 0,81. Побудовано дві двокласові нейронні мережі та одну баєсову модель для вибірки потенційних інгібіторів ЛейРС M. tuberculosis. ROC-скор для нейронних мереж становив 0,80 та 0,93, для баєсової моделі – 0,75. Також побудовано моделі штучних нейронних мереж для пошуку сполук з подвійною інгібувальною активністю щодо ЛейРС та МетРС M. tuberculosis. ROC-скор для моделей ЛейРС був 0,86. ROC-скор для моделей МетРС – 0,88. Відібрано 200 сполук для тестування на інгібувальну активність щодо ЛейРС та МетРС M. tuberculosis у реакції аміноацилювання.
Одержано рекомбінантні аналоги ЛейРС та МетРС M. tuberculosis у препаративних кількостях. За результатми in vitro скринінгу сполук вперше ідентифіковано 12 інгібіторів ЛейРС серед похідних N-феніл-2-(хінолін-2-ілсульфаніл)-ацетаміду та 11 інгібіторів МетРС серед похідних N-(1-бензил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-бензаміду та 2-(хінолін-2-ілсульфаніл)-N-тіофен-2-іл-ацетаміду, що пригнічують активність ензимів більше, ніж на 50% при концентрації 100 µМ, а також знайдено один інгібітор – 4,5-диметил-2-[2-(4-метил-хінолін-2-ілсульфаніл)-ацетиламіно]-тіофен-3-карбоксильної кислоти метиловий естер, що пригнічує активність обох ензимів більше, ніж на 90% при концентрації 100 µМ. Знайдений інгібітор із подвійною інгібувальною активністю може бути перспективним кандидатом для подальших досліджень з метою розробки протитуберкульозного препарату зі зниженою вірогідністю розвитку резистентності, оскільки імовірність виникнення мутацій одночасно в обох ензимів є незначною.
Опис продукції
Автори роботи
Додано/оновлено в НРАТ
2021-10-11
