Реєстраційний номер
0223U005328,
(0119U100158)
, Науково-дослідна робота
Назва роботи
Вплив нових інгібіторів репаративного ензиму MGMT на ефективність алкілувальної терапії пухлин в модельних системах
Назва етапу роботи
Завершення експериментальної роботи і підведення підсумків дослідження in silico регуляторних сайтів у структурних елементах гена MGMT людини та його ортологів. Підготовка заключного звіту.
Керівник роботи
Лукаш Любов Леонідівна, Доктор біологічних наук
Дата реєстрації
20-12-2023
Організація виконавець
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
Опис роботи
Дослідження рівня експресії гена MGMT і активації Wnt-сигналінгу на різних стадіях алкілувальної терапії пухлин з використанням нових інгібіторів в модельних системах in vivo та in vitro
Опис етапу
Метою даної роботи був пошук нових інгібіторів репаративного ензиму MGMT ненуклеозидної природи і дослідження їх можливої терапевтичної дії у комбінації з алкілувальними сполуками, а також їхнього впливу на експресію гена MGMT у модельних системах. Ідея дослідження полягає в тому, що нові низькомолекулярні сполуки, завдяки особливостям їхньої структури, зокрема, невисокого ступеню подібності до поширених біомолекул, можуть бути менш токсичними для клітин, але мати достатньо високу ефективність, співставну зі стандартним інгібітором О6-бензилгуаніном (О6-БГ).
Нами проведено порівняння проявів цитотоксичності і ефективності низки потенційних інгібіторів поряд із О6-БГ, у комбінації з алкілятором N-метил-N’нітро-N-нітрозогуанідином (НГ). Також прослідковано за еволюційними змінами структурних елементів гена MGMT у приматів.
В результаті проведеної роботи ідентифіковано три нові інгібітори, що здатні підсилювати цитотоксичну дію НГ ефективніше, ніж О6-БГ, в пухлинних клітинах людини in vitro, одночасно спричиняючи суттєве зниження експресії гена MGMT на рівні білка. Також на моделі спонтанних пухлин мишей лінії ICR in vivo було підтверджено, що всі три нові інгібітори, хоч і різною мірою, але достовірно посилюють протипухлинну дію НГ.
Також на моделях in vitro та in vivo було показано залучення механізмів апоптозу та автофагії до реалізації сенсибілізувальної дії цих інгібіторів – але не було отримано даних на підтвердження гіпотези про участь елементів Wnt-сигналінгу.
В дослідженні in silico показано, що структурні одиниці гена MGMT і особливо МГЕ зазнавали суттєвих еволюційних змін від формування видо/родоспецифічних послідовностей до делеційної деградації; при цьому вони мають індивідуальну еволюційну історію.
Опис продукції
Автори роботи
Яцишина Анна Петрівна
Рубан Тетяна Панасівна
Коломієць Юрій Миколайович
Підпала Ольга Володимирівна
Сухорада Олена Михайлівна
Кушнірук Вероніка Олегівна
Мацевич Лариса Леонідівна
Папуга Олександр Євгенійович
Нідоєва Заріна Манзаршівна
Півень Оксана Олександрівна
Додано/оновлено в НРАТ
2023-12-20
