Пошук академічних текстів

Реєстраційний номер

0224U032926, (0124U003835) , Науково-дослідна робота

Назва роботи

Молекулярний дизайн, синтез і доклінічні випробування нових похідних тіазолу і тіазолідину із селективною дією на клітини мієлопроліферативних новоутворень

Назва етапу роботи

Молекулярне моделювання, синтез похідних тіазолу і тіазолідину, відбір сполук із селективністю дії на клітини мієлопроліферативних новоутворень з мутаціями в генах JAK2, CALR, MPL

Керівник роботи

Фінюк Наталія Степанівна, Кандидат біологічних наук

Дата реєстрації

11-12-2024

Організація виконавець

Інститут біології клітини Національної академії наук України

Опис роботи

Мета проєкту полягає у створенні високоефективних селективних засобів таргетної дії для лікування мієлопроліферативних захворювань з мутаціями генів JAK2, CALR, MPL. Для цього буде розроблено молекулярний дизайн нових похідних тіазолу і 4-тіазолідинону, на основі якого будуть синтеовані сполуки, здатні селективно пригнічувати злоякісні клітини з мутаціями генів JAK2, CALR, MPL.

Опис етапу

 Виявлено сполуки з афінністю до мутованих білків CALR, JAK2 і MPL, що підтверджено молекулярним докінгом. Les-6650 продемонструвала високу афінність MolDock Score до CALR del52 (-88,7464), Les-3941 - до JAK2 V617F (-178,571) і MPL W515L/R (-113,751 та -240,016 відповідно). У порівнянні з відомими препаратами Delgocitinib і Baricitinib синтезовані сполуки показали конкурентоспроможні результати, що свідчить про їх потенціал у терапії мієлопроліферативних неоплазій (МПН). Розрахунки ADMET вказують, що Les-6650, Les-1495, Les-5463, Les 4339 відповідають ключовим правилам медичної хімії, включно з “п’яти правилам” Ліпінського, що передбачає добру біодоступність при пероральному вживанні. Les-6650 виділяється збалансованими параметрами, такими як молекулярна маса, площа полярної поверхні (TPSA) та Fsp3, що свідчить про її потенціал для розчинності й поглинання. Виконавці синтезували понад 100 нових похідних тіазолідину та споріднених гетероциклічних систем, використовуючи реакції циклоконденсації, азосполучення, гідролізу та реакцією Кляйзена-Шмідта. Структури молекул підтверджені методами 1H-, 13C-ЯМР-спектроскопії, хромато-мас-спектрометрії та рентгеноструктурного аналізу. Les-6650, Les-4339, Les-1495 і Les-5463 проявляють селективну токсичність щодо клітинних моделей МПН з мутаціями в гена CALR (del52, ins5). Les-1132 і Les-4339 показали селективну дію на модельні клітини із мутаціями JAK2 V617F та MPL (TPOR). Водночас ці сполуки не проявили значної токсичності до нормальних та пухлинних клітин інших типів (IC50 >50 мкМ). Виявлено нові похідні тіазолу (Les-6547, Les-6557, Les-6563, Les-6564), які вибірково пригнічують життєздатність клітин колоректального раку, демонструючи низьку токсичність щодо псевдо-нормальних клітинних ліній. Отримані результати підтверджують перспективність синтезованих сполук для подальших досліджень як потенційних терапевтичних агентів для лікування МПН і деяких онкологічних захворювань, особливо з мутаціями в генах CALR, JAK2 і MPL.

Опис продукції

Автори роботи

Голота Сергій Миколайович
Козак Юлія Сергіївна
Конечний Юліан Тарасович
Старикович Марина Олексіївна
Фінюк Наталія Степанівна
Юшин Ігор Михайлович

Додано в НРАТ

2024-12-11