Реєстраційний номер
0225U000241,
(0120U100179)
, Науково-дослідна робота
Назва роботи
Хіральні нейротропні сполуки - ліганди рецепторів ЦНС. Синтез, структура, зв’язок "структура-властивості"
Назва етапу роботи
Пошук можливостей синтезу нових оптично активних похідних 1,4-бенздіазепіну або 1,5-бензодіазоцину та арилпіперазинів. Вивчення афінітету отриманих похідних до відповідних рецепторів та встановлення фармакологічних властивостей. SAR аналіз зв’язку між структурою, афінітетом до відповідних рецепторів і фармакологічними властивостями лігандів рецепторів ЦНС. Встановлення структурних параметрів, які визначають фізіологічну активність потенційних лігандів рецепторів ЦНС.
Керівник роботи
Крисько Андрій Арнольдович, Кандидат хімічних наук
Дата реєстрації
07-01-2025
Організація виконавець
Фiзико-хiмiчний iнститут iм. О. В. Богатського Національної академії наук України
Опис роботи
Синтез нових хіральних лігандів бенздіазепінових та серотонінових рецепторів ЦНС. Встановлення залежності ліганд-рецепторної взаємодії, фармакологічних властивостей від структури та конфігурації оптичного центру.
Опис етапу
Мета дослідження: Синтез нових хіральних лігандів бенздіазепінових та серотонінових рецепторів ЦНС. Встановлення залежності ліганд-рецепторної взаємодії, фармакологічних властивостей від структури та конфігурації оптичного центру.
Запропоновано метод отримання оптичноактивних 3-алкілзаміщених 1,4-бенздіазепін-2-онів, на основі конденсації 2-амінобензофенонів з хлорангідридамив L-або D-α-амінокислот. Показано переваги вищевказаного методу в порівнянні з N-карбоксиангідридним методом. Синтезовано хіральні похідні 1,4-бенздіазепіну, що містять карбоксильну, складно ефірну або амідну групу. Синтезовано низьку 3-алкил-3-алкоксипохідних 1,4-бенздіазепін-2-ону. Методом радіолігандного аналізу встановлено афінітет S- та R-енантіомерів 3-метилпохідних 1,4-бенздіазепін-2-ону до ЦБДР. Виходячи з Фенібуту за три стадії було синтезовано пара оптичних ізомерів 4-фенілпіролідин-2-ону, які були використані як білдінг-блоки для отримання лігандів 5-НТ1А-R. В якості інших термінальних «амідних» фрагментів використовували також L- або D-пироглутамінови кислоти. Було проведено скринінгові дослідження (протисудомних, анксиолітичних та міорелаксантних властивостей) оптичноактивних 3-алкілзаміщених 1,4-бенздіазепін-2-онів на мишах. У тесті “відкритого поля” найбільший анксиолітичний ефект продемонстрували сполуки R-3-метил-7-хлор-, S-3-метил-7-хлор-5-(о-хлорфеніл)-та R-3-метил-7-бром-5-(о-фторфеніл)-1,4-бенздіазепіни. Найбільшу протисудомну активність проявляли (3S)-3-метил-7-нітро-5-феніл-1,4-бенздіазепін-2-он та (3R)-5-(2-хлорфеніл)-3-метил-7-нітро-1,4-бенздіазепін-2-он. Останні сполуки виявили активність, більшу ніж у клоназепаму (19 мкмоль/кг) та феназепаму (106 мкмоль/кг). У тесті «стрижня, що обертається» виразну міорелаксантну дію проявляв (3S)-3-метил-7-нітро-5-феніл-1,4-бенздіазепін-2-он, у досліджуваному інтервалі доз (4-40 мкмоль/кг) сполука викликає 100 % ефекту.
Опис продукції
Автори роботи
Іллюшко Наталія Олександрівна
Бачинський Сергій Юрійович
Буренкова Наталія Олександрівна
Головенко Микола Якович
Корнілов Олександр Юрійович
Крисько Андрій Арнольдович
Ларіонов Віталій Борисович
Цапенко Жанна Миколаївна
Додано/оновлено в НРАТ
2025-01-07
