Пошук академічних текстів

Реєстраційний номер

0225U004278, (0124U003835) , Науково-дослідна робота

Назва роботи

Молекулярний дизайн, синтез і доклінічні випробування нових похідних тіазолу і тіазолідину із селективною дією на клітини мієлопроліферативних новоутворень

Назва етапу роботи

Дослідження механізмів впливу вибраних селективних гетероциклічних сполук на клітини-моделі мієлопроліферативних новоутворень із мутаціями в генах JAK2, CALR, MPL, вивчення токсичності похідних in vivo

Керівник роботи

Фінюк Наталія Степанівна, Кандидат біологічних наук

Дата реєстрації

27-11-2025

Організація виконавець

Інститут біології клітини Національної академії наук України

Опис роботи

Мета проєкту полягає у створенні високоефективних селективних засобів таргетної дії для лікування мієлопроліферативних захворювань з мутаціями генів JAK2, CALR, MPL. Для цього буде розроблено молекулярний дизайн нових похідних тіазолу і 4-тіазолідинону, на основі якого будуть синтеовані сполуки, здатні селективно пригнічувати злоякісні клітини з мутаціями генів JAK2, CALR, MPL.

Опис етапу

Синтезувано серії нових гетероциклічних малих молекул на основі неконденсованих і конденсованих похідних тіазолу, ряд нових неконденсованих/конденсованих біоізостеричних гібридних молекул на основі тіазоло-піразолів, структури яких були підтверджені за допомогою спектрів 1H, 13C, 2D ЯМР, LC-MS та рентгенівського аналізу. Вперше проведено оцінку спорідненості сполуки Les-6650 до N-домену CALR дикого типу (wt) у порівнянні з раніше охарактеризованим лігандом − тетрасахаридом GlcMan3. Середні значення скорингової функції Vina для GlcMan3 становили -7.117±0.013 ккал/моль, тоді як для Les-6650 − -6.254±0.234 ккал/моль; для найбільш сприятливих конформацій Les-6650 значення складали -6.841 та -6.737 ккал/моль. Прогнозована енергія взаємодії CALR wt з GlcMan3 становила -463.50±18.69 кДж/моль, а для Les-6650 -241.06±19.07 кДж/моль. Встановлено, що похідна МК-1118 проявляє селективну активність щодо модельних клітин МПН із мутаціями CALR ins5 та CALR del52. Виявлено також похідні Les-6788, Les-5549 і Les-6666, які знижували життєздатність клітин UT-7/GM Jak2 V617F (GFP). Сполуки Les-6788 і Les-6776 демонстрували більш виражену токсичність щодо клітин UT-7/TPO MPL W515K, ніж щодо клітин без мутації MPL W515K. Водночас Les-6788, Les-5549, Les-6776 і Les-6666 не спричиняли значної токсичності щодо лімфоцитів і гранулоцитів здорових донорів (IC₅₀ > 50 мкМ). Сполуки МК-1118 і Les-6650 підвищували рівень білка CALR дикого типу в клітинах Ba/F3 MPL CALR ins5 та Ba/F3 MPL CALR del52, що може свідчити про часткове відновлення його фізіологічної функції. При цьому не спостерігалося збільшення рівнів PI3K, фосфорильованих Jak2, STAT5 чи Akt. Les-6650 і МК-1118 індукували апоптоз у клітинах Ba/F3 CALR del52 та Ba/F3 MPL CALR ins5. У дослідженні in vivo токиичності, Les-6650 у дозах 30, 60 і 120 мг/кг продемонструвала сприятливий профіль безпеки, що проявлявся мінімальними змінами маси тіла (≤6%), стабільними показниками лейко- та еритропоезу, нормальними коефіцієнтами маси органів.

Опис продукції

Автори роботи

Голота Сергій Миколайович
Козак Юлія Сергіївна
Конечний Юліан Тарасович
Івасечко Ірина Ігорівна
Фінюк Наталія Степанівна
Юшин Ігор Михайлович

Додано в НРАТ

2025-11-27