Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0318U004028, 0117U006981 , Науково-дослідна робота Назва роботи Реконструкція моделей різних субодиниць тубуліну людини та підтвердження їх стабільності у вільному стані та у комплексах з похідними ізофлавону: глазіовіаніну А, гатастатину і собліотину (TZT-1027). Назва етапу роботи Реконструкція моделей різних субодиниць тубуліну людини та підтвердження їх стабільності у вільному стані та у комплексах з похідними ізофлавону: глазіовіаніну А, гатастатину і собліотину (TZT-1027). Керівник роботи Нипорко Олексій Юрійович, Дата реєстрації 26-01-2018 Організація виконавець Київський національний університет імені Тараса Шевченка Опис етапу Об'єкт дослідження - динаміка просторової структури різних і ізотипів тубуліну та їх комплексів з похідними ізофлавону. Мета роботи - реконструювати просторову структуру різних ізотипів бета- та гама-субодиниць тубуліну людини та перевірити якість розроблених моделей тубулінів та їх комплексів з похідними ізофлавону. Методи дослідження структурно-біологічні, молекулярно-механічні. Встановлено, що поведінка протягом 100 наносекундної молекулярної динаміки бета- та гама-субодиниць, так само, як і альфа-субодиниць тубуліну людини, зазнає певних змін залежно від того, яке саме похідне ізофлавону утворює комплекс з молекулою тубуліну. В загальному випадку взаємодія з глазіовіаніном А приводить до збільшення конформаційного простору досліджуваних тубулінів, тоді як зв'язування гатастатину приводить до певної компактизації білкових глобул і стабілізації просторової структури тубулінів в часі. Підтверджено гіпотезу про відмінну селективність різних похідних ізофлавону стосовно різних ізотипів тубулінів людини. Встановлено, що досліджувані ізофлавонові сполуки принципово здатні зв'язуватись як з бета- та гама-, так і альфа-тубулінами, проте стійкість комплексів "тубулін-ізофлавон", енергії взаємодії між білком та лігандом в досліджуваних комплексах та відповідні константи зв'язування чітко відрізняються залежно від того, яка саме субодиниця зв'язує яке саме похідне ізофлавону. Так, глазіовіанін А проявляє найвищу афінність до бета-тубуліну людини, в той час як гатастатин характеризується найвищою спорідненістю саме до гама-тубуліну (що добре узгоджується з результатами інструментальних досліджень). Опис продукції Вперше продемонстровано здатність антимікротрубочкових сполук конкурувати за сайт зв'язування ГТФ на поверхні різних субодиниць тубуліну і встановлено, що у випадку похідних ізофлавону саме цей сайт є основним для їх специфічного зв'язування. У випадку взаємодії глазіовіаніну А з бета-тубуліном виявлено існування двох альтернативних сайтів зв'язування цієї сполуки - ГТФ-зв'язувальний сайт та класичний для взаємодії з антимікротрубуочковими сполуками сайт зв'язування колхіцину. Практична цінність результатів: структурні механізми взаємодії похідних ізофлавонів з різними субодиницями тубуліну людини, досліджені в цій роботі, дозволяють є підгрунтям для подальшого раціонального дизайну сполук - селективних ефекторів гама-тубуліну, які можуть бути успішно використані для комбінованої терапії онкологічних захворювань. Отримані результати НДР дозволяють вести розробку нових препаратів з наперед заданою селективністю щодо гама-субодиниць тубуліну за двома підходами. Перший - внесення до структури ізофлавону гру Автори роботи І. С. Войтешенко А. С. Соседко О. В. Цимбалюк О. Ю. Нипорко Додано в НРАТ 2020-04-02 Закрити