Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0415U002643, Кандидатська дисертація На здобуття к.б.н. Дата захисту 09-06-2015 Статус Запланована Назва роботи Молекулярна адаптація нейротрансмітерних систем мозку при алкоголізмі Здобувач Кононенко Ольга Миколаївна, Керівник Кришталь Олег Олександрович Керівник Бакалкін Георгій Якович Опонент Макарчук М.Ю. Опонент Філоненко В.В. Опис Роботу присвячено дослідженню особливостей експресії генів ендогенної опіоідної системи, генів субодиниць рецепторів GABAА- та iGlu-систем у мозку хворих на алкоголізм та здорових людей. Багато людей споживають алкоголь, але алкогольна залежність розвивається не у всіх. Причина такої вибірковості досі залишається загадкою. Алкоголізм є хронічним і часто прогресуючим захворюванням, яке характеризується втратою контролю над вживанням алкоголю (Koob et al., 2013). Функціональні зміни, викликані алкогольною залежністю, включають розвиток толерантності, яка може відігравати важливу роль у переході від контрольованого до неконтрольованого споживання алкоголю, тобто алкоголізму. Цей перехід може бути наслідком молекулярних змін нейротрансмітерних систем (McFarland et al., 2004). Дія етанолу направлена на декілька нейротрансмітерних систем, які включають ЕОС, GABA- і iGlu-системи (Clapp et al., 2008). Лікування алкоголізму є актуальною проблемою для багатьох країн і для України зокрема. Фармакологічний підхід до вирішення цієї проблеми полягає у створенні препаратів, здатних зменшити алкогольну залежність. Наша робота присвячена дослідженню молекулярної фізіології нейротрансмітерних систем (ЕОС, GABA- і Glu-рецепторних систем) в хворих на алкоголізм в структурах мозку, що регулюють когнітивну поведінку, та беруть участь у розвитку алкогольної залежності (PFC, OFC, HP-DG і CeA). Моделювання алкогольної залежності і когнітивних ефектів в експериментах на тваринах не відображають складності молекулярних процесів у мозку хворих на алкоголізм (McBride et al., 1998). Тому ми провели свої дослідження на мозку людини. Лікування алкоголізму лікарськими препаратами має низьку ефективність, яку можна підвищити, якщо враховувати індивідуальні особливості (поліморфізми) пацієнтів. Тому важливим завданням є ідентифікація генетичних маркерів алкогольної залежності та ефективності антиалкогольних фармакологічних препаратів. Основним результом наших досліджень є, по-перше, виявлення дисрегуляції експресії КОР і зміни в рівнях ендогенних опіоїдних пептидів у структурах мозку, що належать до кортико-лімбічної системи в мозку хворих на алкоголізм. Дисрегуляція виражається в підвищенні рівня OPRK1 мРНК в OFC, підвищення рівнів PDYN мРНК в dl-PFC і підвищенні рівня динорфінів у dl-PFC і НР-DG в мозку хворих на алкоголізм. Вчевидно що дисрегуляція ЕОС в умовах алкогольної залежності пов'язана з дисрегуляцією інших нейротрансмітерних систем, наприклад, глутаматергічної системи (Kuzmin et al., 2013). По-друге, було виявлено підвищення рівня експресії десяти субодиниць iGlu-рецепторів (GluA2, GluA3, GluK2, GluK3, GluK5, GluN1, GluN2A, GluN2C, GluN2D і GluN3A) в гіпокампі хворих на алкоголізм, а також зменшення рівня мРНК п'яти субодиниць (GluA1, GluA4, GluK2, GluN2D, GluD2) в мигдалеподібному тілі. Рівень експресії тільки однієї субодиниці (GluN2A) був збільшений в OFC. Не вдалося виявити змін в експресії мРНК для всіх трьох класів iGlu-рецепторів в PFC. Порівняння змін до експресії субодиниць iGlu-рецепторів між чотирма структурами мозку хворих на алкоголізм показав, що в кортикальних структурах мозку (dl-PFC і OFC) ці зміни мінімальні. Водночас в HP-DG і CeA, що належать до лімбічної системи, зміни у всіх трьох класах iGlu-рецепторів були значні. Адаптаційні зміни, викликані етанолом, різняться між кортикальними і лімбічними системами, і також між структурами мозку у лімбічній системі. По-третє, аналіз експресії 16 субодиниць GABAА-рецептора в чотирьох структурах мозку хворих на алкоголізм показав, що зміни в GABA-ергічній системі відрізняються між структурами мозку у хворих на алкоголізм. Так, в гіпокампі, рівень експресії альфа1-, альфа4-, альфа5-, бета1- і гама1-субодиниць був підвищений, а в OFC рівень експресії субодиниць гама2 і дельта був знижений. У CeA був знижений рівень експресії альфа2-субодиниці. У PFC ми не знайшли змін експресії субодиниць GABAА-рецепторів. Зміни, що спостерігаються в мозку хворих на алкоголізм, можуть відбуватися внаслідок (1) генетичної схильності до алкоголізму; (2) дисрегуляції нейротрансмітерних систем при чергуванні хронічного вживання алкоголю з періодами абстиненції; (3) токсичного ефекту алкоголю; (4) адаптаційних змін, при яких компенсаторні процеси не в змозі підтримувати систему в первісній рівновазі, тобто при переході від гомеостатичної до алостатичної регуляції. По-четверте, пошук генетичних маркерів лікування алкоголізму виявив зв'язок тривалості періоду абстиненції з поліморфізмом (SNP rs2058878) в GRIN2B-гені. Таким чином, SNP rs2058878 може бути використаний як біомаркер ефективності лікування алкоголізму. Ключові слова: PDYN, OPRK1, GRIN2B, iGlu- і GABA-рецептори, алкоголізм. Дата реєстрації 2015-06-09 Додано в НРАТ 2020-04-03 Закрити