Кандидатська дисертація. Шепета Юлія Леонідівна. Синтез, перетворення та біологічна активність похідних 4-тіазолідинону, оксадіазолу та тріазолу з фрагментами нестероїдних протизапальних засобів диклофенаку та ібупрофену в молекулах.

Реєстраційний номер

0420U102353, Кандидатська дисертація

На здобуття

Кандидат фармацевтичних наук

Дата захисту

18-12-2020

Статус

Захищена

Назва роботи

Синтез, перетворення та біологічна активність похідних 4-тіазолідинону, оксадіазолу та тріазолу з фрагментами нестероїдних протизапальних засобів диклофенаку та ібупрофену в молекулах.

Здобувач

Шепета Юлія Леонідівна,

Керівник Лесик Роман Богданович
Опонент Перехода Ліна Олексіївна
Опонент Воскобойнік Олексій Юрійович
Рецензент Музиченко Володимир Панасович
Рецензент Лубенець Віра Ільківна
Рецензент Антонюк Володимир Олександрович

Установа, організація, у вченій раді якої відбудеться/відбувся захист

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Опис

Об’єкт – реакції [2+3]-циклоконденсації, реакція Кньовенагеля, S-алкілювання, аміноліз, полікомпонентні one-pot хімічні процеси; мета - синтез нових похідних нестероїдних протизапальних засобів диклофенаку та ібупрофену з фрагментами 4-тіазолідинону, оксадіазолу та тріазолу в молекулах, їх перетворення та дослідження біологічної активності отриманих сполук; методи - органічний синтез, спектроскопія ЯМР, хромато-мас-спектрометрія, елементний аналіз, фармакологічний скринінг, молекулярний докінг; результати - розроблено методи синтезу неописаних в літературі похідних 1,2,4-тріазол-3-тіолу, 1,3,4-оксадіазол-2-тіолу, 3Н-тіазолу та 4-тіазолідинону з фрагментами диклофенаку та ібупрофену в молекулах як нових біологічно активних сполук. Встановлено, що 1,3,4-оксадіазол-2-тіоли та 1,2,4-тріазол-3-тіоли легко вступають в реакцію S-алкілювання з 2-хлороацетамідами на основі ароматичних амінів, 3,5-диарилпіразолінів, 2-амінобензилтіазолів та 2-аміно-4,5-диметилтіофену з утворенням раніше неописаних в літературних джерелах похідних. Вперше показано, що гідразиди 2-(4-ізобутилфеніл)пропіонатної та 2-(2,6-дихлорофеніламіно)фенілацетатної кислот легко реагують з тіокарбоніл-біс-тіогліколевою кислотою з утворенням похідних роданіну з фрагментами зазначених НПЛЗ в положенні 3 базового гетероциклу, що відкриває нові синтетичні шляхи для хімічної модифікації похідних 4-тіазолідинону. Запропоновано альтернативний метод синтезу 2-(4-ізобутилфеніл)-N-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)-пропіонаміду, який базується на реакції ацилювання хлорангідридом ібупрофену 3-амінороданіну. Вперше показано, що гідразиди {5-[2-(2,6-дихлорофеніламіно)-бензил]-4H-1,2,4-тріазол-3-ілсульфаніл}-ацетатних кислот є ефективними реагентами в дизайні тіазолідин-тріазольних гібридних молекул, що дозволило одержати нове похідне роданіну в реакції з тіокарбоніл-біс-тіогліколевою кислотою та серію його 5-ариліденпохідних. Запропоновано системний підхід до молекулярного дизайну 5-амінометилен-4-тіазолідинонів з фрагментами диклофенаку і ібупрофену в положенні 3 або 5 базового гетероциклу, який базується на взаємодії 5-етоксиметилен-2-[2-(2,6-дихлорофеніламіно)феніл]-N-(4-оксо-2-тіоксотіазолідин-3-іл)ацетаміду з різноманітними амінами або 5-етоксиметилен-4-тіазолідинонів з гідразидами 2-(4-ізобутилфеніл)пропіонатної та 2-(2,6-дихлорофеніламіно)фенілацетатної кислот. Експериментально встановлено, що N1-ацильовані тіосемікарбазиди диклофенаку є ефективними S,N-бінуклеофілами в [2+3]-циклоконденсаціях з різноманітними еквівалентами діелектрофільного синтону [C2]2+, що дозволяє одержати (4-оксотіазолідин-2-іліден)- та (3H-тіазол-2-іліден]-гідразиди [2-(2,6-дихлорофеніламіно)-феніл]-оцтової кислоти. Проведено спрямований синтез 152 нових гетероциклічних сполук, серед яких вперше ідентифіковано 2 речовини з високою протипухлинною активністю, 2 сполуки з антитрипаносомною дією та 26 похідних з протизапальним ефектом і задовільними токсикометричними параметрами. На основі аналізу кореляції «структура – активність» та докінгових досліджень запропоновано рекомендації до раціонального дизайну потенційних лікарських засобів для фармакотерапії сонної хвороби, онкологічних захворювань та запальних процесів; впроваджено - в навчальний та науковий процеси Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова, Національного фармацевтичного університету та Запорізького державного медичного університету; галузь – фармація.

Дата реєстрації

2020-12-23

Додано/оновлено в НРАТ

2020-12-23 / 2026-06-30